【摘 要】
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肺癌是一种常见的复杂性疾病,是环境因素和遗传因素共同作用的结果。单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism,SNP）是最为常见的一种可遗传变异,其在癌症发生发展进程中的作用越来越被重视,已成为癌症研究领域的热点。人类基因组中99%的序列为非编码序列,散在分布着大量的调控元件。DNA元件百科全书（ENCODE）计划结果显示非编码序列中的调控元件绝大部分是增强子。增强
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肺癌是一种常见的复杂性疾病,是环境因素和遗传因素共同作用的结果。单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism,SNP）是最为常见的一种可遗传变异,其在癌症发生发展进程中的作用越来越被重视,已成为癌症研究领域的热点。人类基因组中99%的序列为非编码序列,散在分布着大量的调控元件。DNA元件百科全书（ENCODE）计划结果显示非编码序列中的调控元件绝大部分是增强子。增强子元件是基因组中一段特殊的DNA序列,通常位于染色质开放区域,具有特征性的组蛋白（高丰度的H3K4mel和H3K27ac,低丰度的H3K4me3）修饰以及富含转录因子结合位点。大量全基因组关联分析（GWAS）结果显示,绝大部分疾病关联风险SNP位于增强子序列中,提示SNP引起的增强子元件功能异常与疾病易感性存在内在联系。本研究中,我们鉴定了一个新的p53反应性增强子元件:13q-Enh2。该增强子位于中国人群肺癌风险染色质13q12.12内,并且包含与Tag-SNP rs753955高度连锁的三个常见遗传变异（rs17336602,rs4770489和rs34354770）。我们的研究显示该增强子可通过激活位于其上游180kb的靶基因TNFRSF19,保护支气管上皮细胞免受致癌物NNK诱导的DNA损伤,有效抑制细胞恶性转化。13q-Enh2所包含的3个连锁遗传变异可通过影响增强子对于p53的反应性来削弱增强子活性。对117例非小细胞肺癌病例样本和GTEx数据进行分析,结果均显示增强子遗传变异可显著降低TNFRSF19的表达水平,并且TNFRSF19表达水平降低与更高的肿瘤分期和不良预后紧密关联。我们的结果提示,13q-Enh2增强子遗传变异导致TNFRSF19表达水平降低,在肺癌的发生和发展中发挥重要作用。
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