目的：随着人民生活水平的提高、生活方式的改变以及人口老龄化进程的加速，我国糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）的患病率正在逐年增高，2007-2008年全国糖尿病患病率调查结果表明，我国20岁以上成人糖尿病患病率已达9.7%，据此推算，我国糖尿病总患病人数达9200万以上，已成为世界第一糖尿病大国。糖尿病成为继肿瘤、心血管疾病之后的第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病。糖尿病的构成以2型糖尿病（type2diabetes mellitus, T2DM）为主，占90%以上。糖尿病大血管病变是指主动脉、冠状动脉、脑基底动脉、肾动脉及周围动脉等发生病变，以动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）为主要病理基础，它与单纯的AS相比病变范围大、程度重、发生早。大血管病变是危害最大的糖尿病慢性并发症，是我国2型糖尿病患者主要的致残、致死原因。约80%的2型糖尿病患者死于大血管并发症，如心肌梗死、脑卒中等。研究显示，AS的病理改变与丝裂素活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases,MAPK）的过度激活有关，p38MAPK通路属于MAPK家族，与内皮细胞损伤关系密切，是参与炎症反应的重要的细胞内通路，由此推测，磷酸化p38MAPK参与了2型糖尿病大血管病变的发病过程。阿托伐他汀能够有效降低血浆胆固醇（total cholesterol, TC）水平，减少低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）的生成，除调脂作用外，阿托伐他汀还具有抗炎、改善血管内皮功能、稳定斑块的作用。本课题通过高脂、高糖饲养wistar大鼠，建立具有2型糖尿病动脉粥样硬化特点的动物模型，观察wistar糖尿病大鼠胸主动脉磷酸化p38MAPK表达水平的变化以及阿托伐他汀干预对磷酸化p38MAPK表达水平的影响，探讨p38MAPK与糖尿病大血管动脉粥样硬化的关系及阿托伐他汀的干预作用。方法：选用4周龄健康雄性wistar大鼠25只，适应性饲养1周后，按照随机数字表将大鼠随机分为正常对照组（NC，n=6）和实验组（EX，n=19），正常对照组采用标准饲料喂养，实验组采用高脂高糖饲料喂养（20%的蔗糖、10%的熟猪油、2.5%的胆固醇、1%的胆酸、66.5%的标准饲料）。喂养4周后，实验组大鼠隔夜空腹腹腔注射链脲佐菌素（streptozotocin, STZ,30mg/kg），正常对照组仅注射等容积的柠檬酸缓冲液。于实验的第6周测大鼠空腹血糖（fasting blood glucose, FBG），选择血糖≥7.8mmol/L者为糖尿病成模标准(19只实验组大鼠中15只造模成功)。将成模糖尿病大鼠(n=15)随机分为2组：2型糖尿病空白对照组（DM，n=7）、2型糖尿病+阿托伐他汀干预组（ATR，n=8）。阿托伐他汀组给予阿托伐他汀10mg/kg灌胃，每日一次，正常对照组和糖尿病组给予等量的饮用水灌胃，共8周，实验过程中阿托伐他汀组1只大鼠死于灌胃。于实验第14周末空腹后分别测量大鼠体重、血糖，麻醉后心尖取血、分离血清，测定血清TC、甘油三酯（triglyceride, TG）、LDL、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）、细胞间黏附分子1（intercellular adhesionmolecule1, ICAM-1）、血管细胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule1, VCAM-1）及核转录因子（nuclear transcription factor, NF）-κB水平；取胸主动脉纵切后观察动脉情况，取约1cm予以4%多聚甲醛固定，进行HE染色，光镜下观察血管病理变化；免疫组织化学法测胸主动脉中磷酸化p38MAPK、NF-κB、单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractantprotein-1, MCP-1）的蛋白表达水平。以人工计数方法统计主动脉组织磷酸化p38MAPK、NF-κB、MCP-1表达水平。采用SPSS16.0统计软件进行分析，所有资料均进行正态性检验及方差齐性检验，正态分布数据以均数±标准差（x±s）表示，非正态分布数据以中位数（最小值，最大值）表示，正态分布及方差齐的资料，用t检验及单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验，不符合正态检验的资料，采用非参数检验，指标间的相关性检验采用pearson相关分析，以P＜0.05为有统计学意义结果：1各组大鼠一般情况正常对照组大鼠状态良好，饮食及尿量无明显变化，体重呈逐渐增加趋势。糖尿病组及阿托伐他汀组大鼠饮食、尿量有所增加，偶有毛色发黄、晦暗，毛发散乱、潮湿、体重下降者，各组大鼠体重差异无统计学意义（NC320.67±12.04g；DM326.29±49.74g；ATR317.43±48.67g）。2各组大鼠血清生化指标结果2.1实验6周末数据正常对照组大鼠空腹血糖为6.50±0.52mmol/L，实验组为15.90±4.85mmol/L，实验组大鼠空腹血糖较正常对照组明显升高（P<0.01）。2.2实验14周末，三组大鼠生化指标正常对照组：FBG6.33±0.69mmol/L，TG0.81±0.27mmol/L，TC2.18±0.39mmol/L，LDL1.24±0.47mmol/L，HDL1.55±0.33mmol/L，ICAM-175.63±19.52pg/ml，VCAM-1616.54±54.51ng/ml，NF-κB78.68±12.15μmol/L。糖尿病组：FBG12.99±2.07mmol/L，TG1.83±0.40mmol/L，TC4.15±0.41mmol/L，LDL2.53±0.44mmol/L，HDL0.68±0.23mmol/L，ICAM-1130.59±16.00pg/ml，VCAM-1990.19±119.18ng/ml，NF-κB170.22±21.53μmol/L。阿托伐他汀组：FBG12.43±2.40mmol/L，TG1.23±0.33mmol/L，TC3.07±0.51mmol/L，LDL1.86±0.28mmol/L，HDL0.98±0.33mmol/L，ICAM-1102.61±15.15pg/ml，VCAM-1809.29±150.27ng/ml，NF-κB116.13±32.63μmol/L。糖尿病组和阿托伐他汀组大鼠血糖较正常对照组明显升高（P<0.05），糖尿病组和阿托伐他汀组大鼠血糖差别无统计学差异。与正常对照组相比，糖尿病组大鼠血清TG、TC、LDL、ICAM-1、VCAM-1、NF-κB显著增高（P<0.05），经阿托伐他汀干预治疗8周后，阿托伐他汀组各项指标较糖尿病组明显降低（P<0.05），但仍高于正常对照组。糖尿病组及阿托伐他汀组HDL水平较正常对照组降低，阿托伐他汀组HDL水平较糖尿病组有所升高，但差异无统计学意义。3胸主动脉病理改变胸主动脉切片HE染色镜下检查：正常对照组可见血管内皮细胞完整，排列整齐，内膜光滑，中膜平滑肌细胞排列整齐。糖尿病组可见主动脉内皮细胞肿大变性，胞核皱缩，内膜增厚，可见泡沫细胞聚集，内弹力板断裂，中膜平滑肌细胞排列紊乱，可见胶原纤维增生，外膜可见新生毛细血管阿托伐他汀组可见血管内皮细胞基本完整，内膜偶有增厚，中膜平滑肌细胞排列基本整齐。4免疫组化结果和正常对照组相比，糖尿病组血管组织磷酸化p38MAPK、NF-κB、MCP-1表达水平升高（P<0.05），阿托伐他汀干预治疗8周后，阿托伐他汀组血管组织磷酸化p38MAPK、NF-κB、MCP-1表达水平较糖尿病组降低（P<0.05）。pearson相关分析显示主动脉磷酸化p38MAPK蛋白和NF-κB（r=0.406, P=0.001）、MCP-1（r=0.310, P=0.016）蛋白表达呈显著正相关。结论：1p38MAPK过度激活参与了糖尿病大血管病变的发生发展。2阿托伐他汀通过调脂、降低磷酸化p38MAPK的表达以及抗炎机制，在糖尿病大血管病变中起到防治作用。