近年来，随着现代化进程的不断推进，生活节奏不断加快，人们的生活压力也不断增加，失眠问题逐渐成为了炙手可热的焦点问题。失眠症是指在良好的睡眠条件下，不存在任何睡眠影响因素时，无法入睡或无法维持睡眠状态，导致日间疲劳、痛苦、日间功能障碍，降低生活质量，并增加精神健康问题、滥用药物和酒精的风险，同时增加医疗保健的占用率。研究显示，失眠与高发的心血管系统疾病如高血压等密切相关。失眠症对于人们的身心健康和生命质量危害极大，是造成意外事故和死亡的高危因素。　　右佐匹克隆是一种非苯二氮?类镇静催眠药物，相比于苯二氮?类药物，右佐匹克隆具有起效快、作用时间短、安全性高、成瘾潜力低等优势。2004年美国食品药物管理局（FDA）批准该药用于治疗失眠，为目前较为理想的一线助眠药物，2007年由天士力集团首先在国内上市。作为佐匹克隆的右旋异构体，右佐匹克隆对苯二氮?受体的亲和力是左旋体的50倍，具有缩短入睡时间、延长睡眠时间、减少觉醒次数、提高睡眠质量等特点。由于是单一的光学异构体给药，可避免服用消旋佐匹克隆产生的副作用，如：由于唾液分泌药物引起的口干、倦睡、早晨疲劳、头痛、眩晕、神经运动功能损伤等。右佐匹克隆的主要不良反应为苦味，虽然很少导致停药，但给患者造成很大不适。但是服用普通右佐匹克隆片的部分临床患者反映服药后维持睡眠时间较短，通常为服药后3～4h，往往导致觉醒后难以入眠。　　定时释放制剂又称为脉冲释放制剂，即根据生物时间节律特点释放所需剂量的药物剂型，针对某些疾病容易在特定时间发作的特点，使药物发挥最佳治疗效果。右佐匹克隆是第三代抗失眠药物，服用右佐匹克隆普通片后，临床上存在失眠患者半夜觉醒后再次难以入睡的情况，这可能与药物在体内经过一定时间的代谢后，血药浓度不能达到起效浓度有关。本论文借鉴根据生物时间节律开发定时释放制剂的思路，制备了右佐匹克隆定时释放片，可以实现两次脉冲式释放药物的效果，第一次脉冲释放旨在让失眠患者尽快进入睡眠状态，第二次脉冲释放旨在让失眠患者维持睡眠。本课题在动物体内通过药代动力学研究对药物释放行为进行了评价。　　右佐匹克隆定时释放制剂是由含有右佐匹克隆延迟释放内核、亲水凝胶性溶胀层、不溶性控释膜层、水溶性隔离层和水溶性右佐匹克隆速释层组成。遇水后，速释层中的右佐匹克隆快速释放，让患者很快入睡，之后因控释层和溶胀层的阻碍，待到预定的滞后时间再把内核中药物迅速地全部释放出来，使失眠患者（特别是体内消除药物较快的患者）半夜不再觉醒，维持较长时间的睡眠。其作用原理是该制剂处在水环境（或体液）下，速释层中右佐匹克隆快速释放，但控释层和溶胀层阻碍内核中药物暂不释放。控释层中含有少量水溶性成分，水溶性成分溶解后在控释膜层留下细小的孔道，水通过这些通道进入溶胀层。溶胀层材料为亲水凝胶聚合物，遇水后具有缓慢溶胀过程，有效防止水分进一步扩散到内核。随着时间深入，进入溶胀层的水逐渐增加，溶胀层膨胀明显，体积变大直至冲破控释层，此后片剂在大量水的存在下溶胀层很快溶解，水进入到内核层，内核层内崩解剂遇水膨胀，导致内核药物短时间内迅速释放出来。　　右佐匹克隆为消旋佐匹克隆的右旋体，具有治疗失眠的效果，而左旋佐匹克隆并无此适应证，因此对无治疗作用的手性杂质左旋体的控制至关重要。药物的物理性质在一定程度上反映了原料药的纯度，为保证右佐匹克隆的纯度，首先对原料药的物理性质进行了测定，包括药物的溶解性、熔点和比旋度，结果和文献数据相一致，为后期制剂开发打下良好的基础。处方前研究中，对原料药的粒径进行了研究，为了保证药物在体内释放后能够快速溶解，考察了不同粒径原料药的溶出速率，结果，原料药粒径D90=3.27μm，60min累积溶出量可达90%以上，但是将原料药的粒径粉碎的越小，对设备的要求越高，当D90=11.05μm，60min累积溶出量为83.8%，考虑后期设计处方中加入少量的表面活性剂助溶，预计累计溶出量也可达90%，因此确定了原料药粒径的控制范围为D90≤12.0μm。考察了右佐匹克隆在不同pH溶液中的溶解度，结果表明，当pH<4.0时，右佐匹克隆的溶解度最大为12g/L，当pH值高于5.0时，其溶解度急剧下降，最小溶解度仅为0.012g/L，说明右佐匹克隆为典型的pH依赖型药物。同时建立了右佐匹克隆定时片的含量测定方法—紫外分光光度法，并进行了方法学验证，结果表明右佐匹克隆在浓度9.0～21.0μg/mL范围内与吸光度呈良好的线性关系。拟合的标准曲线为Y=0.036X+0.0002，相关系数为1，专属性和回收率均良好。比较了不同文献手性杂质的测定方法，确定了以10mmol/L磷酸氢二钠缓冲盐溶液（磷酸调节至pH6.0）∶乙腈（55∶45）为流动相的液相色谱法，该方法左旋佐匹克隆在浓度0.25～10.0μg/mL浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系，标准曲线为Y=66.994X+3.4885，相关系数r为0.9999，专属性和回收率均良好。同时，建立了右佐匹克隆定时片溶出度条件和测定方法，溶出度条件最终确定为桨板法，50转/分，介质为500mL pH为6.8磷酸盐缓冲液；建立了以0.01mol/L Na2HPO4·12H2O（用磷酸调pH调至6.5±0.5）∶乙腈（67∶33）为流动相的右佐匹克隆定时片的溶出度检测方法，该方法右佐匹克隆在浓度0.8～3.0μg/mL范围内与峰面积呈线性相关，线性方程为Y=44.017X+0.0323，相关系数r为0.9999，专属性和回收率均良好。　　处方和工艺研究主要包括内核和薄膜包衣的制备，处方研究中，采用单因素设计法，以粉体流动性，可压性，内核脆碎度，硬度，溶出度等作为指标，考察了稀释剂和崩解剂的种类及用量，确定了稀释剂选择乳糖和微晶纤维素（1∶3），在处方中占比81%；考察了崩解剂的种类和用量，确定了崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠合用（1∶2），在处方中占比6%，处方中助流剂和润滑剂分别为微粉硅胶和硬脂酸镁，各占0.5%，助溶剂为SDS，占比1%。工艺研究中，以内核溶出度和粉体均匀度为指标，考察了微粉硅胶的混合方式，硬脂酸镁混合时间，原辅料混合时间，结果表明，微粉硅胶的混合方式对溶出度的影响风险较高，当微粉硅胶与其他辅料同时与原料药混合时，会导致比表面积较大的原料药无法充分接触到微粉硅胶，在介质中的润湿效果不佳，从而内核的溶出度显著下降；硬脂酸镁混合时间会影响内核的硬度，不利于后期的包衣程序；原辅料的总混时间对含量均匀度的影响风险较高，最终确定采用粉末直接压片工艺，先将微粉硅胶和右佐匹克隆分别过200目筛，预先混合均匀，再将其余辅料（除硬脂酸镁）分别过80目筛，在混合机内混合均匀3min，最后加入硬脂酸镁混合5min，采用圆形浅凹弧型冲头，调节片重为每片100mg，压力保持在6～8kg，直接压片。　　薄膜包衣的制备包括溶胀层、控释层、隔离层和速释层，首先对薄膜包衣的材料进行了选择，溶胀层采用遇水快速形成凝胶的羟丙基甲基纤维素，其中HPMC E5为低黏度级别，具有良好的成膜性和黏合性，择其作为右佐匹克隆定时释放片的溶胀层材料。同时，为了提高溶胀层材料的成膜性，降低玻璃化转变温度，加入PEG400作为增塑剂。控释层材料为水不溶性聚合物和水溶性致孔剂组成，水不溶性聚合物选择乙基纤维素水分散体，该包衣体系为成膜聚合物、增塑剂和稳定剂的独特组合，具有优良的控释性能，可以保证可靠且可重现的药物释放，使药物释放从实验室到中试和放大生产阶段都保持一致。由于包衣的工艺参数与包衣液的性质密切相关，不同的包衣液，如固含量、粘度、水系或醇系，喷制成均匀的薄膜衣往往包衣的工艺参数（进风温度、进风量、片床温度、喷雾压力、包衣液流量等）不一致，本文通过大量预实验最终确定了溶胀层、控释层和速释层的包衣条件。最后考察了包衣增重和致孔剂比例对定时释放片的药物释放时滞影响，确定了速释层将药物快速释放出来的最低增重量。并通过不同条件的溶出度试验进行了验证，结果表明，溶胀层增重为20%，控释层增重为13%，控释层中乙基纤维素和羟丙甲基纤维素比例为1∶4.5，速释层增重3%，得到的定时片平均延滞时间为2.0h，体外可以实现两次脉冲式释放行为，并测定了定时片在桨法和篮法条件下，在不同pH介质、不同转速下，均能够形成约2.0h的延迟释放时滞以及两次脉冲释放，证明了释放过程不依赖于pH和胃肠道蠕动强度。　　最后研究了右佐匹克隆定时释放片在比格犬体内的药代动力学，为了避免速释层释放药物对第二次脉冲释放延迟时滞的观察，口服给予1mg/片的右佐匹克隆片定时片（仅不含速释层），通过测定不同时间点的血药浓度，表明该定时释放片在动物体内延迟释放时间为3.7～4.0h，经5～6h血药浓度达到峰值，达到预期的目的。　　本论文在右佐匹克隆目前研究的基础上，设计和通过多层包衣技术制备右佐匹克隆定时释放片，通过体外和体内的评价实验，证明该制剂具有一定的定时释放效果，为右佐匹克隆定时释放制剂在临床的应用提供参考。另一方面，包衣技术可以很好地掩盖药物本身的苦味，与已上市的右佐匹克隆普通片剂相比，可以提高患者的顺应性。