靶向纳米递送体系的构建及其在生物医学中的应用

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将治疗剂以最小的毒副作用递送到特定的患病组织或细胞对于疾病的诊断和治疗至关重要。纳米材料由于其均匀的孔结构、易修饰性和独特的催化活性被广泛用作诊断工具或以受控的方式将治疗剂输送到特定的目标部位。在过去的几十年中,研究人员不断丰富和发展了纳米粒子的合成和表征方法,并探索了它们在靶向、成像和疾病治疗方面的应用。基于靶向的纳米递送体系,本文构建了一系列中性粒细胞膜靶向的多功能纳米平台并用于炎症及相关疾病的治疗。除此之外,我们还构建了一种主动靶向的纳米马达催化剂用于深层的生物正交抗菌药物的合成,治疗感染。取得的主要成果概括如下:1.一氧化碳(CO)在多种生理过程的调节中起重要作用,因此被认为是一种很有前途的药物试剂。然而,由于难以将可控剂量的CO输送到生物靶标,这严重阻碍了 CO在治疗方面的应用。为了解决这一问题,设计并合成了一个时空可控的CO释放平台(Neu-MnO2/Fla),用于协同抗炎。利用中性粒细胞膜伪装技术,Neu-MnO2/Fla可以靶向到炎症部位。随后,具有过氧化氢酶(CAT)活性的二氧化锰(MnO2)纳米酶可将炎症组织中多余的过氧化氢(H2O2)分解成氧气,这不仅可以缓解氧化应激,还可实现原位快速光诱导的CO释放。体外和体内实验结果表明,我们的中性粒细胞膜靶向的CO释放平台具有很强的协同抗炎作用。2.阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)俗称老年痴呆症,是一种神经退行性疾病。尽管最近临床使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂和淀粉样蛋白-β(Aβ)抗体取得了一定进展,但AD治疗的疗效仍不能令人满意,这可能是由于AD发病机制的复杂性和治疗靶点的多样性。在此,开发了一种中性粒细胞膜包裹的MOF纳米酶(Neu-MOF/Fla),用来破坏恶性Aβ沉积-炎症循环并改善病理网络用以AD治疗。Neu-MOF/Fla可以识别AD的病理性炎症信号,并将光诱导的抗炎CO和MOF基水解纳米酶自发地递送到大脑的病变区域。体外和体内研究表明,Neu-MOF/Fla显著抑制了神经炎症,减轻了 Aβ负担,有益地调节了小胶质细胞的促炎表型并改善了 AD模型小鼠的认知行为。这一工作为探索用于AD炎症清除以及其他炎症相关疾病的仿生多功能纳米体系的研发提供了新的视角。3.Cu(Ⅰ)催化的叠氮-炔基环加成(CuAAC)反应是生物正交化学中最常用的化学反应之一。新兴的非均相铜催化剂由于其优异的稳定性和生物相容性,已被应用于一系列令人兴奋的前药原位激活。然而,由于生物体内存在复杂的生物物理屏障,大多数合成的生物正交药物无法穿透深层病理组织。特别是在生物膜相关感染中,生物膜严重阻碍了传统抗菌药物的渗透,增加了抗生素耐药性,使生物膜的消除变得极为困难。受自驱动生物马达(如酶)的启发,我们开发了一种具有良好生物相容性的近红外光可控的碳纳米葫芦马达催化剂(CNC-Cu),其作为一种强大的通用生物正交平台被用于生物膜内药物的主动靶向合成。在NIR激光下,CNC-Cu显示出快速的马达运动,并在深层生物膜中合成抗菌试剂,去除生物膜并根除被屏蔽的细菌。这一工作将有助于设计新型生物正交平台,用于在深层组织主动靶向的药物合成。
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