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第一部分MCP-1对胰岛β细胞胰腺衍生因子表达的调节及机制
胰腺衍生因子(PANDER),也称FAM3B,是一种主要在胰岛高水平表达的细胞因子样多肽。PANDER与胰岛素共同储存于胰岛βp细胞的分泌囊泡中,葡萄糖能够促进胰岛β细胞PANDER的表达和分泌。PANDER能诱导胰岛β细胞凋亡。胰岛β细胞过表达PANDER的转基因小鼠,在高脂饮食诱导后,表现出糖耐量受损的表型。此外,PANDER基因敲除小鼠的研究提示PANDER有可能在调节或促进胰岛素分泌方面有一定的作用。上述研究提示,PANDER可能在调节胰岛β细胞功能和葡萄糖稳态方面发挥一定的作用,在病理条件下可能参与胰岛β细胞功能障碍的发生,但PANDER的具体作用及机制尚不完全清楚。了解PANDER基因在生理和病理条件下表达的变化将有助于进一步探讨其生理功能和病理意义。
在急性和慢性炎症相关的胰腺疾病,如胰腺炎、胰岛移植排斥反应、胰岛素抵抗和2-型糖尿病等,病变局部或血循环中促炎细胞因子(如TNFα、IL-1β、IL-6和MCP-1)浓度显著升高,参与这些疾病的发生发展。我们利用小鼠胰岛β细胞系MIN6和原代培养小鼠胰岛,研究了上述促炎细胞因子对PANDER表达的影响。通过Real-time PCR和Western blot实验,我们发现在MIN6细胞和原代培养的小鼠胰岛,MCP-1能够诱导PANDER基因在mRNA水平和蛋白质水平的表达,并且这种诱导作用呈现出时间和浓度依赖性。MCP-I对PANDER mRNA的稳定性没有显著影响,说明其对PANDER mRNA的上调发生在转录水平。通过使用钙离子螫合剂和多种蛋白激酶抑制剂预处理的MIN6细胞、在MIN6细胞过表达显性失活c-jun,以及从Fos基因敲除小鼠分离培养的胰岛,我们发现钙离子,蛋白激酶C(PKC),有丝分裂原活化蛋白激酶ERKl/2和JNK,转录因子AP-1参与了MCP-1对PANDER基因表达的上调。通过Western blot,荧光素酶报告基因分析进一步发现MCP-1通过Ca2+- ERKl/2-AP-1和PKC-JNK-AP-1相关信号通路上调PANDER基因的表达。
综合上述结果,MCP-1对小鼠胰岛β细胞胰腺衍生因子PANDER基因的表达具有上调作用,这种作用通过多条信号通路介导。这些结果提示在急性和慢性炎症相关的胰腺疾病,促炎细胞因子MCP-1有可能通过上调PANDER基因的表达来促进疾病的发生发展,为进一步探讨PANDER的病理意义提供了新的线索。
第二部分胰淀素与表观健康中国人群代谢综合征的关联研究
研究背景:细胞和动物研究提示胰淀素在调控胰岛素功能、糖脂代谢中发挥多重作用。但目前在人群水平,关于胰淀素与肥胖相关的代谢性疾病的关联研究还未见报道。
研究目的:本研究拟在表观健康的中国人群中研究血浆胰淀素水平的分布,以及与代谢综合征的关联关系,并进一步探讨这种关联是否独立于已知的代谢综合征的危险因子,如肥胖、炎性因子和胰岛素抵抗。
研究设计和方法:《营养、肠道菌群与肥胖关系的病例对照研究》项目在上海招募了1059名35-54岁的研究对象。本研究最终检测并分析了1011名研究对象的空腹血糖、血脂、胰岛素、胰淀素、C反应蛋白(CRP)和白介素6(IL-6)。代谢综合征根据美国2005年修订的NCEP-ATPⅢ中针对亚裔的标准来定义。
研究结果:血浆胰淀素浓度在超重/肥胖人群中显著高于正常体重人群,但无性别差异。血浆胰淀素水平与CRP、IL-6、BMI、腰围、血压、空腹血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数HOMA-IR、LDL-胆固醇、甘油三酯成正相关,与HDL-胆固醇成负相关。在调整了年龄、性别、生活方式和慢性疾病家族史后,位于胰淀素最高四分位组的个体患代谢综合征的OR值为最低组的3.71倍(95%置信区间:2.53-5.46)。在进一步调整BMI和炎性因子(CRP、IL-6),或胰岛素抵抗指数HOMA-IR后,这种关联仍然具有统计学意义。
结论:研究发现,在表观健康的中国人群中,胰淀素水平与炎性因子、代谢综合征具有很强的相关性。胰淀素与代谢综合征的相关性独立于已知的一些代谢综合征危险因子,包括肥胖、炎性因子和胰岛素抵抗。高胰淀素血症与代谢综合征发生发展的因果关系尚需进一步的追踪研究验证。