近年来,对肿瘤微环境具有响应性的聚合物胶束作为药物载体引起了研究者的广泛关注。然而聚合物胶束在体液和血液循环稳定性差和肿瘤等病造部位中不能有效地去稳定化,导致抗癌药物释放不足大大降低限制了它的治疗效果。迄今为止,研究者已经付出了巨大的努力来解决这些局限性。例如,单分子胶束由于其独特的结构显示出对pH,温度,离子强度,稀释度等环境变化表现出增强的稳定性,同时将对肿瘤微环境弱酸和还原具有响应性的二硫键和碳酸酯键或缩醛键引入聚合物结构,聚合物胶束就成为理想的药物载体。具有超支化结构和多价表面的树状聚合物被认为是接近理想药物运输系统,但是由于其合成困难,树状聚合物的临床转译和大规模生产受到显着阻碍。因此,我们有必要制备新型超支化聚合物,不仅可以解决树枝状大分子的缺点而且可以保持其优点。在过去十年中,利用可逆加成断裂链转移-自缩合乙烯聚合(RAFT-SCVP)技术,基于链转移单体(CTM)可以简捷高效地制备片段超支化聚合物(SHP)。同时在最近的研究中,我们发现嵌段无序共聚物是解决聚合物载药胶束在体液及血液循环稳定性与肿瘤细胞内简单高效的方式。基于超支化和嵌段无序聚合物结构的优点,我们使用RAFT-SCVP聚合制备超支化嵌段无序聚合物,然后利用炔基和叠氮的环加成点击偶联反应制备具有pH和还原双重响应性的超支化嵌段无序聚合物纳米前药。亲水外壳均聚(乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯)(OEGMA)由于其空间位阻为聚合物纳米载体提供足够的细胞外胶体稳定性,通过无序共聚作用掺入到超支化内核的OEGMA单元,尽管弱化药物分子的疏水性但是能够通过促进GSH和H~+渗透进入细胞内从而使还原响应性二硫键和pH响应性碳酸酯键的裂解来促进药物释放。超支化嵌段无序共聚物纳米前药的抗肿瘤效果是通过体外药物释放和细胞毒性研究进行评估,研究发现酸性pH和还原环境能够触发药物释放以抑制HeLa细胞的增殖。令人兴奋地是当同时使用是酸性pH和GSH触发剂与使用单一触发剂的相比前者能显著促进CPT释放。因此该研究提供了一种简便高效的方法来制备在体液和血液循环中具有较强的稳定性和肿瘤部位有效地去稳定化而具有具有良好的抗肿瘤效果的超支化聚合物纳米前药。制备肿瘤酸性pH可断裂的聚合物通常需要繁琐的聚合后修饰,这导致批次间变化和放大复杂性。为了开发一个简便而通用的策略,在本学术论文的第二个研究体系中,我们设计并成功制备了一种具有双重功能的亲水性单体a-OEGMA,该单体具有商品化(乙二醇)单甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)单体的优点,即亲水性用于聚合物胶束的细胞外稳定性和可用于聚合活性自由基聚合(CLRP)聚合的甲基丙烯酸酯以及有效细胞内去稳定的酸性pH可断裂的缩醛连接。为了证明这种双官能化的亲水单体具有药物运输的潜力,我们通过ε-CL的开环聚合(ROP)和基于a-OEGMA的原子转移自由基聚合(ATRP)制备两亲性的聚合物PCL-b-P(a-OEGMA)。PCL-b-P(a-OEGMA)自组装的胶束在正常的生理环境的pH中显示出足够的稳定性,但是将PCL-b-P(a-OEGMA)聚合物胶束培养在pH 5.0时间的胶束不同的时间尺寸发生明显的变化,~1H NMR和SEC-MALLS对降解产物的分析进一步证实了聚合物PCL-b-P(a-OEGMA)在酸性pH下能够有效的去稳定化。体外药物释放研究表明负载Dox聚合物PCL-b-P(a-OEGMA)相对于在pH7.4其在pH 5.0时由于胶束结构的去稳定性显示出显著的药物释放。通过对A549细胞体外细胞毒性研究进一步证实负载Dox的PCL-b-P(OEGMA)比负载Dox的具有PCL-b-P(OEGMA)更强的细胞毒性。因此该研究利用具有双官能化的单体的a-OEGMA为制备具有肿瘤酸性p H响应性聚合物提供了一种简便和强大的手段,并为药物运输系统提供了一种在肿瘤细胞内高治疗功效的解决方案。