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目的:糖尿病与高血压均为常见和多发性疾病,糖尿病合并高血压会加快对心血管系统的损害,由此导致脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、外周血管疾病和慢性肾脏疾病等并发症,使糖尿病患者提前病残并提高死亡风险。血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦具有抗高血压和降血糖的双重作用,但在降压剂量下使用替米沙坦不会产生降血糖作用。本论文基于计算机辅助药物设计的方法,从替米沙坦出发,通过药效团建模、虚拟筛选、分子对接、ADMET预测、分子动力学模拟等方法,在保留AT1R拮抗活性的同时增强PPARγ的部分激动活性,以期发现PPARγ/AT1双靶点活性化合物,为糖尿病合并高血压综合征治疗药物研发奠定基础。方法:1.使用Discovery Studio 4.0软件构建基于替米沙坦和PPARγ复合物的药效团,以此药效团筛选Asinex数据库,所得化合物再利用双靶点精准对接和ADMET预测继续筛选,通过对两个靶点的分子动力学模拟分析验证化合物的双靶点活性。2.选择Ligand Expo Components-pub数据库,首先采用高通量筛选剔除具有较低对接得分的分子,之后进行精准对接,通过ADMET预测验证化合物的药代动力学性质,之后的分子动力学模拟进一步验证了化合物的靶点结合稳定性。3.将Drugbank库中的化合物分别与两个靶点进行虚拟精准对接,筛选得到结合模式稳定且具有较高对接得分的分子。经过ADMET预测排除毒副作用较大且不具成药性的分子后,利用分子动力学模拟验证所得化合物在受体结合口袋中的稳定性,最终得到理想化合物。结果:1.对替米沙坦/PPARγ复合物进行药效团建模,并用于筛选Asinex数据库,得到具有相同药效团的化合物,这些化合物分别与两个靶点进行精准对接,筛选出对接结果优于原始配体的化合物,再进行ADMET预测和分子动力学模拟,最终得到双靶点活性化合物BAS00611366。2.对Ligand Expo Components-pub数据库进行分子精准对接,筛选出对PPARγ和AT1对接得分和相互作用均优于原始配体的化合物,对这些化合物进行ADMET预测和分子动力学模拟,最终得到与PPARγ/AT1结合模式稳定、药代动力学性质稳定、毒副作用小的化合物544。3.通过将Drugbank库中的化合物分别与两个靶点PPARγ和AT1进行精准对接,排除对接得分低且不具成药性的分子。利用ADMET预测理想分子的药效学特性,经过分子动力学模拟进一步验证所筛选化合物在结合口袋中的稳定性,筛选得到理想化合物Ligand-923。结论:本论文基于PPARγ/AT1双靶点,通过药效团筛选、分子对接、ADMET预测及分子动力学模拟等方法筛选出三个PPARγ/AT1双靶点活性化合物。这些化合物与两个靶点均能稳定的结合,且具有氢键和疏水相互作用,在具有成药性的同时,毒副作用较低,为进一步研发新型糖尿病合并高血压药物奠定了基础。