组蛋白去乙酰化酶抑制剂在卵巢癌靶向治疗中的作用研究

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目的:探讨组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase,HDAC)基因及其蛋白表达检测在卵巢浆液性癌中的临床病理学意义以及HDACs抑制剂曲古抑菌素A(Trichostatin A,TSA)在卵巢癌分子靶向治疗中的作用。材料与方法:39例卵巢浆液性囊腺瘤(Serous benign tumors),26例卵巢浆液性交界性囊腺瘤(Serous borderline tumors)和82例卵巢浆液性囊腺癌(Serousadenocarcinoma)共147例卵巢病变的存档蜡块标本选自延边妇幼保健院、延边肿瘤医院和美国约翰.霍普金斯大学医学院病理科。同时,选取两种正常卵巢上皮细胞系IOSE-29和IOSE-329以及三种卵巢癌细胞系ES-2、SKOV-3、OVCAR-8作为TSA体外治疗效应的检测对象。应用免疫荧光技术方法观察HDAC6和HDAC1蛋白在SKOV-3细胞中的定位,并应用免疫组化方法检测HDAC6和HDAC1基因蛋白在卵巢浆液性良性、交界性囊腺瘤和浆液性囊腺癌组织中的表达变化。应用小分子RNA干扰和XTT检测技术等测定广谱HDACs抑制剂TSA对于卵巢癌细胞的体外杀伤作用及其机制。结果:免疫荧光染色结果表明,HDAC6蛋白定位于SKOV-3卵巢癌细胞浆内,呈颗粒样弥散分布,而HDAC1蛋白则定位于SKOV-3细胞核。免疫组化染色结果也表明HDAC6和HDAC1蛋白分别为胞浆和胞核染色,而RHDAC6蛋白强阳性表达率在卵巢浆液性囊腺瘤中为0(0/39),而在交界性浆液性肿瘤中为34.6%(9/26)、在浆液性囊腺癌中则高达86.6%(71/86);HDAC1蛋白强阳性表达率在卵巢浆液性囊腺瘤,交界性浆液性肿瘤和浆液性囊腺癌中分别为7.7%(3/39)、65.4%(17/26)和80.5%(66/82)。TSA对于ES-2、SKOV-3、OVCAR-8等卵巢癌细胞系具有明显的体外杀伤作用,但正常的卵巢上皮细胞系IOSE-29和IOSE-329则对TSA不敏感。结论:HDAC6和HDAC1蛋白检测对于卵巢浆液性癌的诊断具有重要的辅助意义,而且有望成为卵巢癌治疗的新靶点。同时,HDACs抑制剂TSA对于卵巢癌具有明显的体外杀伤作用。
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