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背景和目的在全球范围内,肺癌已成为当前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。尽管手术是该病获得长期生存的唯一治疗方法,但多数患者在术后会出现复发,术后复发仍然是获得长期生存的一大障碍。预测复发风险的研究价值在于将具有复发高危因素的患者区分,术后给予辅助治疗,以降低复发风险,延长生存期。目前该领域主要研究从检测基因的突变到蛋白表达水平,以及影像学检查,内容繁多。以下是目前研究较多的基因和蛋白：EGFR基因突变,TTF-1、SPA、 ERCC1和RRM1的表达。甲状腺转录因子(Thyroid Transcription Factor-1, TTF-1)属于核转录因子NKx-2家族成员,组织中TTF-1蛋白的表达多用于鉴别原发性与转移性肺癌,多项研究证明TTF-1的阳性表达是NSCLC的有利的预后因子。表面活性物质A(Surfactant Protein-A, SPA)由磷脂和蛋白质组成的复合物,具有降低肺泡表面张力的作用,其基因缺失与肺癌预后相关。表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)是含酪氨酸激酶区域的一个受体,EGFR突变患者服用靶向药物(如吉非替尼)具有较好的生存。有文章显示术后早期肺癌携带EGFR突变者远处复发的频率多于局部复发。切除修复交叉互补基因1(Excision Repair Crossompletmentation group1, ERCC1)是5’核酸切除修复复合物的核酸内切酶,在多种肿瘤细胞中广泛表达。多数研究倾向术后NSCLC患者中ERCC1表达水平是其独立预后因子。核苷酸还原酶亚单位M1(Ribonucleotide Reductase M1, RRM1)为调节核苷酸还原酶亚单位的一个编码基因,在核糖核苷酸还原成脱氧核糖核酸的过程起重要作用。在术后NSCLC未接受围手术期化疗或放疗患者中,RRM1的mRNA水平与预后相关。已往的研究多是单因素研究,我们前期研究显示,肺腺癌组织中EGFR突变与TTF-1、SPA、ERCC1和RRM1的表达具有一定的关系,本研究是在他人和本课题组研究的基础上,联合检测肺腺癌组织这几个指标对术后无疾病生存期的影响,来进一步探索肺癌复发的风险的预测分子。材料和方法收集2010年1月到2011年12月在河南省肿瘤医院行手术切除、术后检测EGFR突变状态的Ⅰ～Ⅲ期肺腺癌组织标本112例,且所有病例术前未接受任何治疗。采用免疫组化方法检测组织中TTF-1、SPA、ERCC1以及RRM1蛋白的表达。通过软件SPSS17.0数据软件包进行统计分析,TTF-1、SPA、ERCC1、 RRM1的表达以及EGFR突变对复发的影响绘制Kaplan-Meier生存曲线,log-rank比较之间的差异,各指标与复发的关系采了采用x2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。结果1本组患者生存情况中位随访时间为20月,1年和3年的无疾病生存率分别是73.2%和56.7%,112例早期术后肺腺癌患者中有44(39.3%)例复发,其中局部复发11例,远处转移33例,包括骨转移12例,脑转移8例,肾上腺转移3例,2例肝转移,8例为两处以上转移。平均无疾病生存期为25.4月。2Ⅰ-Ⅲ期肺腺癌患者组织EGFR突变、TTF-1、SPA、ERCC1以及RRMl蛋白表达情况以及与临床特征的关系2.1EGFR突变情况本组数据中EGFR基因突变53(47.3%,53/112)例,未检测到EGFR基因突变59(52.7%,59/112)例；突变患者中有20例为19外显子缺失,33例21外显子点突变(L858R)。EGFR突变在女性中所占比例高于男性,在非吸烟人群中所占的比例高于吸烟人群占的比例,在淋巴结未转移患者中所占比例高于淋巴结转移患者多出现在Ⅰ期患者中,但未达到统计学意义(P>0.05)。2.2TTF-1以及SPA表达情况本组数据中97例TTF-1阳性表达(86.6%,97/112),15例患者TTF-1表达为阴性,TTF-1阳性表达多见于女性以及非吸烟人群(P<0.05)；SPA阳性表达共71例(63.4%,71/112),阴性表达41例(36.6%,41/112),组织中SPA表达与临床特征无明显相关性。2.3ERCC1以及RRMl表达情况本批患者中,50例患者ERCC1阳性表达(44.6%,50/112),阴性表达共62例,RRM1阳性表达49例(43.8%,49/112),阴性表达63例,组织中ERCC1和RRM1的表达与临床特征无明显相关性。3组织中EGFR突变、TTF-1、SPA、ERCC1以及RRMl蛋白表达对DFS的影响3.1I～Ⅲ肺腺癌组织中EGFR突变与DFS肺腺癌患者EGFR野生、19外显子和21外显子突变的平均DFS分别为23个月、20.9个月和28.1个月(P=0.288)。3.2Ⅰ～Ⅲ肺腺癌组织中TTF-1和SPA的表达与DFS肺腺癌组织中TTF-1阳性表达的患者的平均DFS(26.2个月)明显长于阴性表达患者(17.2个月)(P=0.011)；肺腺癌组织中SPA阳性表达与阴性表达相比DFS明显延长(28.6m VS18.8m).3.3Ⅰ～Ⅲ肺腺癌组织中ERCC1和RRMl的表达与DFSERCC1阴性表达患者的平均DFS为29.5个月,阳性表达平均DFS为18.5个月,差异有统计学意义(P=0.000); RRM1阴性表达和阳性表达患者的平均DFS有差别(26.9m VS21.4m),但差异未到达统计学意义(P=0.173)。结论1.Ⅰ-Ⅲ期肺腺癌组织中EGFR的21外显子发生突变时,与野生型以及19外显子相比,术后无疾病生存期延长；2.Ⅰ～Ⅲ期肺腺癌组织中TTF-1或SPA阳性的患者较阴性表达患者无病生存期延长；3.Ⅰ～Ⅲ期肺腺癌组织ERCC1低表达的患者较高表达患者无疾病生存期延长。