多指（趾）是人类最常见的先天性畸形之一，可以单纯性发生（非综合症型），也可以伴随多种疾病发生（综合症型），如Greig cephalopolysyndactyly syndrome(GCPS)和Pallister-Hall syndrome(PHS)[1]。根据额外指（趾）的发生位置可以将多指（趾）分为两大类（轴前型和轴后型）和很多亚型。交叉性多指（趾）(crossed polydactyly type，CP)是指轴前型多指（趾）与轴后型多指（趾）并存，且手和足的多指（趾）有差别。根据临床表现CP可以分为两种：Ⅰ型，手的轴后型多指（趾）伴足的轴前型多指（趾）；Ⅱ型恰好与Ⅰ型相反[2]。　　 近些年随着分子技术的发展，对多指（趾）的研究在染色体定位和突变基因标记方面取得重大进展。很多可以导致人类多指（趾）的基因被定位，如引起并指（趾）Ⅱ型的基因定位于2q31[3.4]，引起拇指三节指骨畸形的基因定位于7q36[5]，引起轴后型多指（趾）的基因定位于13q[6]和19p[7]。除此之外，一些基因被认为与多指（趾）的形成相关，如转录调节基因GLI3(位于7p13)和SHH(位于7q36)。人类GLI3与果蝇属的Cubitus interruptus(Ci)同源，有着相似的功能。Ci是转录调节因子，并且是调节肢体图式发育的hedgehog信号转导通路中的重要组成部分[8]。SHH是后肢芽极性区产生的形态发生信号分子，其在前肢的异位表达导致指（趾）的重复而被怀疑是先天性肢体畸形的主要原因[9]。　　 多指（趾）畸形是非等位遗传。动物模型试验发现GLI3和SHH的突变可以引起两种截然不同的多指（趾）畸形[10]。SHH突变组有四肢的镜像重复，额外指（趾）是三指节畸形。GLI3突变组则没有指（趾）的镜像重复，不同的GLI3突变引起多种畸形。至今，已经证实5种常染色体显性多指（趾）畸形与GLI3点突变相关：GCPS[11]，PHS[12]，轴后型多指（趾）A型(postaxial polydactyly type A，PAP-A)[13]，轴后型多指（趾）A/B型(postaxial polydactyly type A/B，PAP-A/B)和轴前型多指（趾）Ⅳ型(preaxial polydactyly type-IV，PPD-IV)[14]。所有的与GLI3突变相关的表现型都归纳为GLI3型态疾病。由GLI3突变导致GLI3蛋白的截断点与表型相关[12]。　　 本课题应用连锁分析的方法，对我国一个遗传性多指（趾）畸形家系的致病基因进行定位研究，并对候选基因GLI3的全部15个外显子进行了序列分析，发现在第14外显子2975位的G碱基缺失。由于G的缺失，导致了移码突变，进而提前出现了终止密码子。移码突变产生的错误碱基序列翻译后导致GLI3蛋白从961位向后的氨基酸序列全部错误，并在1001位终止，最终形成一个携带40个错义氨基酸的截短了的蛋白质。