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帕金森病是一种神经退行性疾病,已被认为是第二大流行的神经退行性疾病。研究人员发现遗传因素在帕金森病中起着越来越重要的作用,现已发现与帕金森病明确有关的致病基因有7个,而LRRK2基因突变,最有可能在典型晚期发病的帕金森病中起作用。LRRK2(Leucine rich repeat kinase 2)是由PARK8基因编码的一种蛋白激酶,最常见的LRRK2突变是在G2019S(GS)位点上。研究人员根据这个位点设计了很多LRRK2抑制剂,用于治疗帕金森病。本文引入这些抑制剂,根据它们的的活性(pIC50)与其二维或三维结构特性,通过MOE软件进行定量构效关系(QSAR)分析,建立训练集、验证集和测试集,通过偏最小二乘法对这三个子集的预测能力进行检验。本文从三个方面进行QSAR分析建模,希望得到一套特定的描述符对新的小分子进行预测。(1)利用2D描述符对该小分子进行QSAR建模。最终得到如下结论:首先描述符的甄选采取的是权重分析法,即选用权重前两名的描述符。训练集通过剔除离群值和去除无用的描述符这两种优化方法,使得训练集R2接近0.9±0.02,但是验证集和测试集的预测能力却不尽人意,原因是训练集过度拟合和没有加入3D描述符。进而引出下文。(2)加入3D描述符之后训练集的R2和上述没有什么差别,验证集和测试集的预测能力还是不好,实验值的pIC50与预测值的pIC50之间差的绝对值的个数很多都大于1。进而我们引出新的方案:就是采用先筛选描述符后划分子集的方式,也就是先选出合适的描述符,对整体化合物进行打分,然后再划分三个子集。(3)通过上述的方法得到了最终的结果:分子描述符采用10个2D描述符,分别是a don、a n0、a ICM、GCUT SMR 3、KierA1、lip don、Slogp VSA5、SMR、SMR VSA4、SMR VSA5,训练集得到R2=0.9118。验证集和测试集都达到了标准,测试集中实验值与预测值之间的的差值的绝对值的个数都小于1。最后LRRK2抑制剂的预测模型的公式为:pIC50=-2.06042+0.87368 × a_don+0.42089 × a_n0+2.35157 × a_ICM-0.13266 × GCUT SMR 3-0.19108 × KierA1-0.85941 × lip_don-0.01550 × Slogp VSA5+0.81823 × SMR+0.02817 × SMR VSA4-0.00389 × SMR VSA5