p38α MAPK在骨发育及骨代谢中的作用

来源 :上海交通大学 | 被引量 : 2次 | 上传用户:zuozqzq7013
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骨重建主要是由间充质干细胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)来源的成骨细胞及单核细胞来源的破骨细胞参与调控,成骨细胞进行的骨形成与破骨细胞进行的骨吸收之间的偶联对于骨量的维持至关重要。骨髓间充质干细胞(Bone marrow MSCs,BM-MSCs)是一类可以进行自我更新并具有分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞潜能的干细胞。MSCs的倾向性分化可能会成为骨质疏松的发病机制。单核细胞来源于造血干细胞(Hematopoietic stem cells,HSCs),在转录因子PU.1、Mitf、c-Fos及NFATc1的调控下可以分化为破骨细胞。但是破骨细胞和成骨细胞从它们各自的前体细胞分化而来的调控机制及其之间偶联机制还不是很清楚。我们发现在Prx1+的MSCs中敲除p38α引起骨质疏松,生长板变薄,MSCs向成骨软骨细胞的分化下降而更易向脂肪细胞分化。MSCs向成骨细胞分化能力的减弱可能是由于Tak1-NF-κB信号通路的过度激活。在另一个MSCs的标志物Dermo1中敲除p38α只表现出骨质疏松的症状。同时,Prx1-Cre;p38αf/f小鼠由于MSCs分泌的OPG下降导致破骨生成及骨吸收增加。p38α通过激活下游转录因子Creb调控OPG的表达。我们还发现在MSCs中雌激素同样可以激活p38α从而调控OPG的表达,Prx1-Cre;p38αf/f的小鼠则不会进一步加剧雌激素缺乏诱导的骨量下降。随后,我们在LysM+的单核细胞中敲除p38α,研究其在破骨生成及骨吸收中的作用。p38α敲除促进单核细胞的增殖,但是以细胞密度依赖的方式调节其向破骨细胞的分化。2月龄LysM-Cre;p38αf/f小鼠由于骨吸收的下降导致骨量略有升高,但6月龄时由于骨吸收的升高而表现出骨质疏松的症状。与2月龄相比,6月龄敲除小鼠体内的单核细胞数目要远大于对照组,因此单核细胞增殖与分化的平衡导致了2月龄与6月龄敲除小鼠不同的骨吸收表型。同时,单核细胞中特异性敲除p38α的小鼠由于PDGF-AA及BMP2的表达减少导致骨形成降低,MSCs增殖减少,成骨细胞分化减弱。转录因子Creb可以通过结合在PDGF-AA及BMP2的启动子区域而调控其表达。这些结果揭示了p38αMAPK调控MSCs向成骨细胞分化及单核细胞向破骨细胞分化的分子机制,以及在骨骼发育及骨重建中MSCs及单核细胞之间的偶联。
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