【摘 要】
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细胞与其微环境之间经由黏附分子形成的特异性黏附是许多生理病理现象中共同涉及的基础生物学过程。这一黏附接触往往由可随机断开闭合的分子对群簇构成。这时,小分子群体的随机过程会与系统的力学响应耦合。定量地探究这一可随机断开/闭合黏附分子键形成的群簇如何与细胞及其微环境相互耦合作用,对理解细胞的许多生理过程,如细胞生长、细胞迁移、细胞分化以及细胞增殖,均至关重要。具体来说,作为一种软介质材料,细胞与其微环
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细胞与其微环境之间经由黏附分子形成的特异性黏附是许多生理病理现象中共同涉及的基础生物学过程。这一黏附接触往往由可随机断开闭合的分子对群簇构成。这时,小分子群体的随机过程会与系统的力学响应耦合。定量地探究这一可随机断开/闭合黏附分子键形成的群簇如何与细胞及其微环境相互耦合作用,对理解细胞的许多生理过程,如细胞生长、细胞迁移、细胞分化以及细胞增殖,均至关重要。具体来说,作为一种软介质材料,细胞与其微环境在正常力学刺激下的变形,通常与相关受体-配体键的变形相当,使得分子键的结合过程极大地依赖于细胞及其微环境的变形。然而,传统理论在考虑分子键的反应率时,并没有意识或者考虑到这一介质变形与分子反应完全耦合的重要影响,导致由传统理论得到的理论预测有时并不能很好地吻合实验现象。因此,为解决这一问题,本文建立了针对弹性与粘弹性介质经由受体-配体键群簇形成的黏附系统的耦合力学模型,第一次完整地考虑了软介质特异性黏附问题中系统变形与分子键群体随机化学反应完全耦合的影响。利用连续介质力学与统计热力学,得到了与软介质变形耦合的分子键结合率,并将其应用于分子键群簇的黏附强度测量中。所取得的具体创新性成果如下:(1)本文首先考虑了弹性介质经由受体-配体键群簇形成的黏附模型,在这一模型中,首次完整地考虑了弹性介质的变形与分子键群簇的结合过程完全耦合过程。通过连续介质力学与统计热力学,给出了与弹性介质变形完全耦合的分子键结合率。我们发现,这一结合率高度依赖于分子键的空间分布、结合状态以及存储在整个系统中的变形能。利用这一与介质变形完全耦合的结合率及蒙特卡洛仿真,我们揭示了弹性介质间分子键群簇黏附稳定性的新机制。此外,我们发现分子键的结合过程不仅与弹性介质的间距有关,还依赖于系统的整体变形能。这一新结合率的提出及新机制的发现或许有助于我们理解细胞如何通过骨架重塑来提高其对微环境的适应。(2)考虑到软介质的变形通常涉及到变形持续的特征时间尺度,例如细胞骨架的蠕变和应力松弛。在这种情况下,只考虑介质的弹性变形与分子键群簇化学反应的耦合将不再适合。基于此,本文建立了粘弹性介质经由受体-配体键群簇形成的黏附模型,在这一模型中,我们将粘弹性介质的变形及变形特征时间纳入分子键群簇的反应过程。通过连续介质力学与统计热力学,给出了依赖于粘弹性介质变形及变形特征时间的分子反应率。我们发现,分子键反应率高度依赖于分子键的空间分布、结合状态、存储于整个系统中的变形能以及反应时间与变形特征时间的比值。利用这一与粘弹性介质变形及变形特征时间相耦合的反应率,我们揭示了分子键群簇在粘弹性介质间与弹性介质间黏附机制的本质差异,这或许有助于理解细胞与粘弹性基底的相互作用。(3)鉴于介质变形与分子键群簇的化学反应相耦合,当使用可变形的探针来测量分子键群簇的强度时,探针的变形或许会对分子键强度的测量产生影响。Evans等人在广泛研究加载设备硬度对分子键强度测量影响的基础上,提出了著名的Evans准则:低加载硬度的探针可以提高探针检测到介质之间微小作用的灵敏度。因此,他们建议在测量分子键强度时选择与待测样品硬度相当的探针。然而,由于没有意识或考虑到探针的变形对分子键群簇化学反应的影响,他们对于探针硬度的选择或许在考虑这一耦合效应之后不再适用。因此,为了定量了解加载设备的变形如何影响分子键强度的测量,我们考虑了一个分子键群簇加载模型。在这一模型中,通过系统受力平衡,详尽地给出了分子键结合率的具体形式。利用这一新结合率及直接求解主方程,我们发现分子键群簇的测量强度高度依赖于加载设备的硬度及闭合分子键的个数。因此,对加载设备刚度的不恰当选择或许会导致测量的不确定性。
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