细胞色素P450(CYP)2C9酶是重要的药物代谢I相酶,代谢临床上约15%的药物。大鼠体内CYP2C11酶与人CYP2C9酶具有较高同源性(77%),是研究CYP2C酶较好的动物模型。我们采用FDA推荐的甲苯磺丁脲和华法林作为探针底物,通过高效液相色谱法检测大鼠肝微粒体和大鼠体内探针底物及其特异性代谢产物浓度的变化,将体外-体内、药效-药动模型相结合,综合建立研究大鼠CYP2C11酶活性的方法。我们利用此方法首次探究了具有抗肿瘤活性的中草药单体(葫芦素E,雷公藤红素,山楂酸)和合成小分子化合物(YF479,YR290)对大鼠CYP2C11酶活性的影响和作用机制,进而评估其潜在的药物-药物相互作用,为它们的新药研发以及临床安全用药提供参考。本论文首先建立了 HPLC和LC-MS/MS分析甲苯磺丁脲和特异性的代谢产物4-羟基甲苯磺丁脲,以及HPLC分析华法林的检测方法,并进行了方法学验证,包括线性范围,精密度,准确度等,证明检测方法准确可靠,可用于生物样本分析。然后,利用该检测方法,我们进行了大鼠体外酶抑制和酶动力学实验,发现雷公藤红素、YF479及YR290是CYP2C11酶的强竞争性抑制剂,葫芦素E是CYP2C11酶中等程度的竞争性抑制剂,而山楂酸对CYP2C11酶活性无显著影响。进一步的大鼠体内实验,我们发现单次和三天连续给药高剂量葫芦素E明显增加甲苯磺丁脲的平均滞留时间,延长了半衰期,并降低了清除率。采用华法林作为探针底物时,同样发现葫芦素E明显抑制华法林的代谢(药动学实验),同时显著增强华法林的抗凝作用(药效学实验)。以上结果表明葫芦素E通过抑制大鼠CYP2C11酶的活性减慢甲苯磺丁脲和华法林的代谢。综上所述,本论文利用高效液相色谱法,综合建立了研究大鼠CYP2C11酶活性的方法,并应用到候选化合物的临床前研究,评估潜在的药物-药物相互作用。由于人和大鼠CYP2C酶的种属差异,以上小分子化合物对人CYP2C9酶活性的影响还需要进一步评估。