由β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常聚集形成的Aβ寡聚体和最终形成的淀粉样斑块（俗称老年斑）是阿尔茨海默病（AD）发病过程中显著的病理学标志之一。老年斑大量形成已是AD患者的晚期表现,这时神经元受损十分严重,且不能被逆转,再通过一些手段干预为时已晚。因此在早期诊断的基础上,尽早地针对Aβ产生的干预治疗可能有效地改善AD的发生发展。生物化学和分子生物学研究显示,Aβ的异常产生与β-分泌酶（BACE1）密切相关。如果能够有效地抑制该酶,则的产生将会受到抑制,可能对AD的发生发展产生阻遏作用。在前期研究中,我们与相关药物化学实验室合作,通过对化合物库进行虚拟筛选,获得了打分较高的吖啶酮类新化合物。我们继续对这类新化合物进行进一步修饰和结构改造,共合成了12个可能具有抑制β-分泌酶（BACE1）活性的潜力化合物,并对这些新化合物进行活性筛选以及进一步的成药性研究,为新化合物进入新药临床前研究奠定基础。基于分子水平,我们通过APP/PS1双转基因的中国仓鼠卵巢癌细胞（CHO）模型来评价各化合物的毒性、对Aβ40、Aβ42蛋白表达的影响和对β-分泌酶活性的作用。综合实验结果,相比于其他化合物,079化合物显示较好的效果。079化合物对CHO细胞活力无显著影响,且能有效地降低双转基因CHO细胞分泌出Aβ40、Aβ42蛋白的量,EC50值分别为0.08±0.01μΜ,0.05±0.01μΜ。此外,ELISA实验发现079化合物对BACE1具有专一选择性。Western blotting结果显示079化合物对APP蛋白表达影响不显著,但能增加脑啡肽酶的表达。这些结果提示079化合物不仅能有效地抑制APP/PS1双转基因CHO细胞中BACE1活性,减少Aβ蛋白的生成,还能够促进脑啡肽酶的表达,加快Aβ蛋白的降解。同时,我们利用Caco-2肠细胞模拟肠粘膜细胞考察079化合物的肠吸收能力。结果表明079化合物在Caco-2肠细胞中有良好的透过能力。当加入P-糖蛋白抑制剂维拉帕米（verapamil）后,079化合物在基底侧检测到的浓度显著增加。基于动物水平,首先,我们利用SD大鼠来初步考察079化合物在整体动物上的药代动力学。通过口服灌胃和尾静脉注射给药079化合物（50 mg/kg）,结果显示在灌胃1.4 h后血药浓度达到最大值,其半衰期t1/2为5.3 h,相对生物利用度F为19.8%,且079化合物能够透过血脑屏障进入大脑。其次,我们利用昆明种小鼠来初步考察了079化合物在整体动物上的急性毒性研究。在给小鼠灌胃5 g/kg的079化合物后,小鼠未出现死亡,得到079化合物的LD50>5 g/kg,表明079化合物毒性很小。最后,我们利用APP/PS1双转基因小鼠来初步考察079化合物在整体动物上的药效学研究。结果显示在口服给予079化合物（80 mg/kg）2个月能提高转基因小鼠自主活动能力,降低焦虑,改善小鼠认知功能障碍。另外,通过免疫荧光和ELISA检测发现,079化合物可以显著降低Aβ蛋白在APP/PS1小鼠大脑皮层和海马中的水平。综上所述,079化合物可以选择性抑制BACE1活性,促进脑啡肽酶的表达,进而减少Aβ蛋白水平以及其在脑内的沉积,最终达到改善APP/PS1小鼠认知功能。这些结果提示该化合物具有进一步向AD治疗药物研发的潜力。