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IFN家族是调节先天免疫以及机体抵抗病毒感染的最重要的细胞因子。IFN家族包括三大类:I型、II型和III型。它们主要是通过激活一系列信号分子来发挥生物学效应,其中包括Janus激酶、信号转导和转录激活子(STAT)。STAT家族包括七个成员,其中STAT1参与所有三类IFN信号的调控。STAT1活化后形成转录复合物,进入核内,结合到干扰素刺激基因(ISG)的启动子元件ISRE上,从而诱导一系列ISGs的表达。STAT1活化主要是依赖其蛋白上701位酪氨酸位点磷酸化(pY701-STAT1)。维持细胞核内有效的pY701-STAT1水平能够维持IFN信号和抗病毒功能。目前关于STAT1蛋白的研究主要集中在总STAT1上。总STAT1不同的转录后修饰,比如:甲基化、乙酰化、SUMO化和泛素化,都参与STAT1信号的调控。但是,详细的机制研究仍然很贫乏。而关于泛素修饰方面,细胞因子如何诱导STAT1泛素化,以及STAT1泛素化在调控细胞信号中发挥怎样的作用尚未知。细胞因子比如IFN,短时间刺激细胞数小时,总STAT1蛋白仍相对比较稳定。由此可见,在IFN活化信号的早期,总STAT1的泛素化和蛋白水平的变化对于IFN的早期信号影响并不大。如前所述,pY701-STAT1传递了IFN信号入核,是IFN信号的核心和关键。因此,阐明活化的pY701-STAT1蛋白水平在细胞核内是如何被调节显得尤为重要。我们通过研究发现pY701-STAT1是IFN诱导的STAT1泛素化的主要形式,pY701-STAT1能够通过泛素蛋白酶体系统被降解;并且,我们发现泛素化的pY701-STAT1主要集中在细胞核内,抑制pY701-STAT1的入核能有效的阻止pY701-STAT1的泛素化和蛋白降解。进一步,我们发现去泛素化酶USP2a在IFNα刺激下能够入核,并结合到pY701-STAT1上。我们发现USP2a能抑制pY701-STAT1的K48位泛素化修饰和蛋白降解。更重要的是,USP2a稳定了IFN诱导的pY701-STAT1水平,增强了三类IFN介导的信号和抗病毒功能。本研究首次鉴定了能够靶向活化的STAT1(pY701-STAT1)的一个去泛素化酶。这一发现揭示了IFN抗病毒信号和功能的一个新的调控机制,并有望为提高IFN抗病毒治疗提供潜在的靶点。