背景现有抗生素耐药性的不断增加,将导致一场全球性的公共卫生危机。此外,由于新抗生素的研发周期长、成本高、商业回报较低和安全性要求高等,使得制药公司减少了对新抗生素研发的投入。因此,自21世纪以来只有少数几个新抗生素进入了市场,且它们往往只对革兰氏阳性菌引起的感染有效。因此,迫切需要开发出具有新作用机制并对革兰氏阴性菌有效且能避免耐药性产生的新型抗菌药物。抗菌肽（AMPs）通过作用于细菌细胞膜而达到杀菌效果,与传统抗生素相比,抗菌肽具有杀菌速度快和不易产生耐药性等优点。但生产成本高、毒副作用大和稳定性差等问题限制了抗菌肽的临床应用。因此,通过模拟抗菌肽的结构特点和生物学活性,设计合成出一系列两亲性的抗菌拟肽已成为当前的研究热点。方法本研究通过模拟抗菌肽的两亲结构特点,分别以双酚C和氧杂蒽酮为母核,设计合成出一系列带正电荷和两亲性特点的抗菌肽小分子模拟物。通过构效关系的研究,筛选出具有优异抗菌活性、低溶血活性和低体外细胞毒性的候选化合物。然后对候选抗菌剂进行进一步的生物学评价,包括抗菌机制研究、时间杀菌动力学研究、耐药性评估和体内抗菌药效评估。结果根据抗菌肽仿生模拟的设计原理,合成了126个分别以双酚C和氧杂蒽酮为母核的衍生物。通过构效关系的研究,筛选出候选抗菌剂B52和X9,它们对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均显示出优异的抗菌活性（MICs=0.39-6.25μg/m L）以及很弱的溶血活性(HC50＞200μg/m L)。在进一步的生物学评价中,我们发现化合物B52和X9具有体外细胞毒性低和不易产生耐药性等特点。此外,在由金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌导致的小鼠角膜感染模型中,与对照组相比,化合物X9（5 mg/m L）处理后的感染角膜中活细菌数量明显减少（P＜0.001）,显示出优异的体内抗菌活性。作用机制研究结果表明,化合物B52通过破坏细菌细胞膜的完整性而杀死细菌,而化合物X9对细菌细胞膜完整性没有显示出明显的破坏作用,猜测其可能通过与细菌细胞壁上的磷壁酸或脂多糖相结合,从而影响细菌正常生理活动而杀死细菌。结论本论文通过研究发现抗菌肽模拟物B52和X9具有抗菌谱广、溶血活性弱、体外细胞毒性低和不易产生耐药性等优点,并且化合物X9在小鼠体内具有优异的抗菌药效,有潜力发展成为新型抗菌药物用于治疗由耐药病原体引起的感染。这一设计策略为新型抗耐药菌药物的研发提供了一个新思路。