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研究目的:探讨β片层阻断肽类药物HPYD、H102-BD是否可能改善APP/PS1双转基因AD小鼠学习记忆功能。探讨HPYD、H102-BD是否可能通过影响CRTC1-BDNF信号通路发挥对AD的治疗作用。研究方法:将52只6月龄的APP/PS1双转基因雄性AD小鼠随机分为AD组、HPYD给药组、H102-BD给药组、Donepezil给药组(阳性药物Control组),每组13只;同周龄同背景的C57BL/6J雄性小鼠13只设为Control组。HPYD、H102-BD给药组小鼠每日经鼻腔分别给予HPYD、H102-BD药液(5.8 mg/kg)5μl,Control组和AD组小鼠每日经鼻腔给予等量空白辅料溶液,Donepezil给药组采用饮水给药法。给药6周后,采用新物体识别实验来检测各组小鼠的学习记忆能力。行为学实验结束后,腹腔注射20%乌拉坦麻醉、PBS灌注、断头、冰上取脑,将小鼠的脑组织分离海马后于-80℃冻存,之后用于qPCR、Western blot实验。采用实时荧光定量PCR实验检测APP/PS1双转基因小鼠海马中APP、CRTC1、BDNF基因的转录水平;采用Western blot实验测定各组小鼠海马中CRTC1-BDNF信号通路相关蛋白的表达水平。研究结果:1.新物体识别实验:与Control组相比,AD组小鼠新物体识别指数降低(P<0.05);与AD组相比,HPYD、H102-BD、Donepezil组小鼠的新物体识别指数升高(P<0.05);HPYD、H102-BD、Donepezil组之间差异无统计学意义(P>0.05)。2.qPCR实验结果:与Control组小鼠相比,APP/PS1双转基因AD小鼠海马APP mRNA表达水平上升(P<0.05);与Control组小鼠相比,APP/PS1双转基因AD小鼠海马BDNF、CRTC1 mRNA表达水平下降(P<0.05)。3.Western blot实验结果:与Control组相比,AD组小鼠海马BDNF蛋白表达水平下降,差异有统计学差异(P<0.05);与AD组相比,HPYD、H102-BD、Donepezil组小鼠海马BDNF蛋白表达水平均升高,差异有统计学差异(P<0.05);HPYD、H102-BD、Donepezil三个给药组之间小鼠海马BDNF表达水平没有统计学差异(P>0.05)。Control与AD组小鼠之间CRTC1蛋白表达水平没有统计学差异(P>0.05);与AD组相比,HPYD、H102-BD、Donepezil组小鼠海马CRTC1蛋白表达水平均升高,差异有统计学差异(P<0.05);HPYD、H102-BD、Donepezil三个给药组之间小鼠海马CRTC1表达水平没有统计学差异(P>0.05)。研究结论:1.β片层阻断肽类药物HPYD、H102-BD可能改善AD小鼠学习记忆功能。2.HPYD、H102-BD可能通过影响AD小鼠海马中CRTC1-BDNF信号通路相关蛋白的表达水平来改善AD小鼠学习记忆功能从而达到治疗AD的作用。