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抑郁症是高发性的精神情感障碍性疾病,对人类工作和生活危害极大,因此,对于抑郁症发病机制的研究及其相关药物的开发成为目前亟待解决的关键问题。有关抑郁发生的神经可塑性假说认为,谷氨酸（Glutamate,Glu）能突触和树突棘在情绪行为神经环路的多个脑区发生变化,导致神经环路功能性障碍,是出现抑郁样症状的根本原因。已有研究发现,抑郁症发生时海马（Hippocampus,Hip）、前额叶皮质（Medial Prefrontal Cortex,mPFC）、杏仁核（Amygdala,Amy）和伏隔核（Nucleus Accumbens,NAc）等脑区的树突棘密度发生明显改变,提示抑郁症的发病机理可能与Hip、mPFC、Amy和NAc等脑区的树突棘可塑性变化有关。鸟苷酸交换因子Kalirin-7是树突棘变化的重要调节因子。也有研究表明,抑郁发生伴随Glu的过量释放和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid,NMDA）受体的过度激活,α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole,AMPA）受体及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin,mTOR）信号通路的下调也参与其中。因此,调节这些相关分子都可成为抗抑郁药物开发的新靶点。目前,常用的抗抑郁药物主要是选择性五羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors,SSRIs）,但其作用疗效慢,时程长,而新型快速抗抑郁药物—氯胺酮,起效快却有致幻作用。因此亟待寻找作用快速持久且副作用小的抗抑郁新药。盐酸苯环壬酯（Phencynonate Hydrochloride,PCH）是军事医学科学院毒物药物研究所研发的新药,其目前主要作为晕车药售卖,且其抗癫痫和帕金森的效能也有报道。另已有研究表明PCH对NMDA诱导的大鼠原代Hip神经元及PC12细胞细胞损伤均有显著的保护作用。该药具有可通过血脑屏障,中枢抑制作用较弱,副作用小等特点。我们前期的研究表明PCH可改善大鼠抑郁样行为,但其抗抑郁作用的相关神经生物学机制研究未见报道。目的:探讨PCH的抗应激性抑郁作用,并通过其对大鼠Hip、mPFC、Amy和NAc等应激敏感脑区树突棘密度和Kalirin-7的表达影响,以及其对NMDA受体及谷氨酸含量的改变,探究其作用靶点及机制。在此基础上,我们还进一步通过注射NMDA受体激动剂增加抑郁样行为,通过PCH处理探究PCH是否作为海马NMDA受体拮抗剂而发挥抗抑郁效应。方法:我们通过建立21 d慢性不可预见性温和应激（Chronic Unpredictable Mild Stress,CUMS）模型,通过灌胃的方式连续给药2 d后检测大鼠的抑郁样行为,通过高尔基染色、Western blot检测Hip、mPFC、Amy和NAc神经元树突棘密度变化,及Kalirin-7的表达变化。通过Western blot进一步检测mPFC和Hip NR1和NR2B的表达变化,通过HPLC检测Hip Glu含量的变化;运用脑立体定位注射技术及脑微量注射技术向大鼠Hip CA1微量注射NMDA受体激动剂NMDA,并对实验组在微量注射NMDA前用PCH进行预处理,分别检测动物行为变化,以进一步探究PCH的抗抑郁机制。结果:1、CUMS组大鼠表现出抑郁样行为,即糖水偏爱率下降和悬尾不动时间延长。PCH能够显著改善大鼠的抑郁样行为。2、CUMS组大鼠与对照组比较,mPFC和Hip树突棘密度下降,同时NAc和Amy树突棘密度升高。PCH可反转CUMS引起的树突棘密度改变,提高mPFC和Hip的树突棘密度,降低NAc和Amy的树突棘密度。同时,CUMS组前额叶和Hip的Kalirin-7的表达量也显著低于对照组,而PCH可提高该区kalirin-7的表达。3、CUMS组大鼠HipNR1和NR2B亚基的表达与对照组比较显著升高,PCH可逆转CUMS引起Hip NR1和NR2B的变化。CUMS组大鼠mPFC NR2B亚基表达也显著高于对照组,而NR1表达没有显著差异。PCH给药后对mPFC的NR2B和NR1表达均无影响。各组大鼠Hip Glu水平均无显著差异。4、Hip微量注射NMDA受体激动剂后,和对照组相比,大鼠表现出部分抑郁样行为,即抬爪次数显著下降、悬尾不动时间显著延长、新奇抑制摄食潜伏期显著延长。5、用8mg/kg的PCH通过灌胃给药的方式进行预处理,再向大鼠Hip CA1微量注射NMDA受体激动剂,可显著预防微量注射NMDA所引起的行为变化。结论:PCH对CUMS引起的抑郁样行为具有显著改善作用,其机制主要是通过调节Hip和mPFC Kalirin-7表达和神经元树突棘密度实现的。同时,PCH的抗抑郁作用也可通过调节Hip NMDA受体的表达,并以受体抑制剂发挥作用。