【摘 要】
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研究背景:结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）为高发肿瘤,中晚期生存率低。CRC发生往往伴随慢性迁延性炎症,而异常表达的Micro RNAs（miRNAs）与结肠炎症和CRC的发生发展都密切相关。当前对于CRC发生中参与炎-癌进展的miRNA及基因调控机制尚不明确,影响CRC生存预后的miRNA及相关调控网络也待阐明。研究目的:本研究拟借助生物信息学分析,从生存预后和炎-癌转换两
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研究背景:结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）为高发肿瘤,中晚期生存率低。CRC发生往往伴随慢性迁延性炎症,而异常表达的Micro RNAs（miRNAs）与结肠炎症和CRC的发生发展都密切相关。当前对于CRC发生中参与炎-癌进展的miRNA及基因调控机制尚不明确,影响CRC生存预后的miRNA及相关调控网络也待阐明。研究目的:本研究拟借助生物信息学分析,从生存预后和炎-癌转换两个角度,系统探究参与CRC发生发展的重要miRNAs-TFs-genes（miRNAs-转录因子-基因）调控网络;并借助CRISPR-Cas9技术,构建调控网络中的关键节点miRNA表征系统,以深入探讨miRNA对CRC发展的调控机制。研究方法:本项目拟从三个部分展开研究。第一部分:基于TCGA-COAD（the cancer genome atlas-Colon adenocarcinoma）测序数据,采用COX回归分析,筛选与生存相关的差异表达miRNAs（Survival differentially miRNAs,s DMIRs）;并利用生信数据库构建与CRC生存相关的miRNAs-TFs-genes调控网络,借助Cytoscape v3.1实现可视化。第二部分:围绕结肠炎-癌转换调控,借助R软件,提取Pubmed中与结肠炎相关的miRNA,综合TCGA-COAD测序数据的差异miRNAs和基因,进行联合分析,构建与结肠炎-癌进展相关的miRNAs-TFs-gense调控网络。第三部分:以参与结肠炎和CRC的重要抑制性miRNA,miR-139-5p,为切入点,借助CRISPR-Cas9技术构建细胞层面的miRNA正向实时报告系统,以期为miR-139-5p的机制研究和相关抗肿瘤药物研发提供灵敏、精准的细胞模型。同时基于构建的报告系统,深入探讨miR-139-5p参与CRC调控的分子机制。研究结论:本研究初步构建了参与结肠炎-癌进展调控及影响CRC生存预后的两个重要的miRNAs-TFs-genes调控网络,为CRC调控机制和预后研究提供了新的理论依据。此外构建了实时、灵敏、准确的细胞miRNA正向表征系统,并依托该系统发现miR-139-5p靶向调控MAD2L1,参与CRC发展进程。该工作也为类似的肿瘤抑制性miRNA研究提供了一个全新范式。
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