【摘 要】
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肿瘤组织由于异常的瘤内间质压,导致纳米材料在肿瘤组织中的穿透受阻,进而降低了纳米材料及药物向肿瘤内部的递送效率。订书肽是一类将线性多肽进行侧链交联后得到的具有稳定α-螺旋结构的新兴材料。相对于线性多肽,订书肽不仅可以提高细胞的摄取能力,还具有良好的抗蛋白酶水解性能。肿瘤的光热治疗具有时空可控的特性,通过对肿瘤病灶部位施加近红外激光可以利用光热转化剂的光热升温效应对肿瘤细胞产生杀伤作用。为提高纳米材
【基金项目】
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国家杰出青年科学家基金（51725303）； 博士后创新人才支持计划（BX20180264）；
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肿瘤组织由于异常的瘤内间质压,导致纳米材料在肿瘤组织中的穿透受阻,进而降低了纳米材料及药物向肿瘤内部的递送效率。订书肽是一类将线性多肽进行侧链交联后得到的具有稳定α-螺旋结构的新兴材料。相对于线性多肽,订书肽不仅可以提高细胞的摄取能力,还具有良好的抗蛋白酶水解性能。肿瘤的光热治疗具有时空可控的特性,通过对肿瘤病灶部位施加近红外激光可以利用光热转化剂的光热升温效应对肿瘤细胞产生杀伤作用。为提高纳米材料在肿瘤中的穿透性,本文制备了一种可发生形貌转变的订书肽-染料偶联物纳米颗粒。以期实现光热升温与订书肽的协同治疗,并借助光热效应促进订书肽在肿瘤中穿透能力。构建订书肽-染料偶联物纳米颗粒。基于多肽固相合成法制备得到所需的线性多肽KLC（KLVFFGFLG-Ahx-[KLCKLCK]2）,使用4,4’-双（溴甲基）联苯对其进行订合并接枝染料后制备得到订书肽-染料偶联物。使用质谱,紫外-可见光分光光度计,圆二色谱确定偶联物一级结构及二级结构后,制备订书肽-染料偶联物纳米颗粒,并对其进行负电性修饰以构建得到表面负电性的订书肽-染料偶联物纳米颗粒CRs KC。使用动态光散射、透射电镜、Zeta电位等表征纳米颗粒形貌及电位,证明CRs KC具有良好的粒度稳定性及均一性。通过对纳米颗粒施加808 nm近红外激光考察CRs KC的光热升温性能,并探究形貌转变前后的光热性能差异。在体外实验中,使用荧光显微镜及流式细胞术等考察了CRs KC纳米颗粒的肿瘤细胞摄取能力。构建4T1多细胞球模型,使用共聚焦显微镜考察CRs KC的肿瘤穿透性,并验证光热与订书肽的协同穿透效应。将CRs KC纳米颗粒与4T1细胞共孵育,使用JC-1染色法考察纳米材料对肿瘤细胞线粒体膜电位的扰乱,通过TEM、Western blot等方法考察纳米颗粒对肿瘤细胞线粒体的损伤;使用Alamar blue染色法考察CRs KC对4T1细胞的杀伤作用。建立BALB/c小鼠原位4T1乳腺癌模型,通过体内光热升温实验,探究CRs KC体内光热治疗的有效性。考察了CRs KC纳米颗粒对肿瘤组织的治疗效果,其中CRs KC+Laser组实现了所有治疗组中最优的肿瘤抑制率,为86.6%。通过监测治疗期间的荷瘤实验鼠体重,主要脏器组织学分析、血常规检测,证明本文所制备的材料具有良好的生物相容性。
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