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趋化因子受体4（chemokine receptor4, CCR4）是表达在Th2细胞膜上的G蛋白偶联受体，在诸如哮喘、过敏性鼻炎和特异性皮炎等过敏性炎症疾病中发挥着重要的作用。CCR4有三个天然配体：胸腺活化调节趋化因子（thymus andactivation regulated chemokine， TARC/CCL17）、巨噬细胞衍化趋化因子（macrophage-derived chemokine，MDC/CCL22）、趋化素样因子1（chemokine-likefactor1，CKLF1）。CCR4受到三个配体趋化因子TARC、MDC和CKLF1的趋化，使得Th2细胞持续向炎症部位聚集，导致炎症的发生。很多研究表明：CCR4及其三个配体TARC、MDC、CKLF1在过敏性炎症患者的肺部及炎症部位是高表达的；CCR4抗体及TARC和MDC抗体能通过阻止Th2细胞的趋化运动达到缓解炎症的作用；CCR4基因敲除小鼠在清除变应原时推迟了两周的时间并且降低了后期的炎症；BALB/c小鼠肌肉注射pcDI-CKLF1质粒后导致小鼠肺部产生剧烈的病理改变，这些病理变化与哮喘患者的病理改变一样。这些结果都表明CCR4是发展过敏性炎症药物的理想蛋白靶标。我们通过对已有的CCR4拮抗剂进行构效关系分析，设计了针对TARC、MDC及CKLF1的CCR4拮抗剂的化合物结构，合成了吡啶并嘧啶类及三取代嘧啶类等两类40个结构全新的化合物。并测试了化合物对TARC、MDC及CKLF1介导的CCR4趋化运动的抑制作用。结果显示，2号和15号化合物的活性比阳性化合物BMS-397全面提高。根据活性数据结果分析了化合物的构效关系，为下一步CCR4拮抗剂的结构设计指示了方向、提供了理论依据。在OVA致敏的过敏性鼻炎小鼠模型体内活性测试实验中，以临床上治疗效果最好的糖皮质激素药物布地奈德为阳性对照药，结果显示，在缓解过敏性鼻炎小鼠表观症状打喷嚏、挠鼻子方面，在降低肺泡灌洗液中IL-4的水平方面，在降低小鼠鼻部和肺部嗜酸性粒细胞数量方面，2号化合物（剂量为10μg·kg-1）和15号化合物(剂量为1μg·kg-1)都表现了很高的抗过敏性炎症活性，在各个指标上与阳性对照药布地奈德(剂量为1.28mg·kg-1)达到的治疗效果相近。