以T-5224为先导化合物的AP-1小分子抑制剂设计与合成及失眠治疗药物雷美替尼的合成方法研究

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银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病,病理特征是角质细胞增殖异常及分化不全。银屑病的确切病因及发病机制尚不完全清楚,银屑病的治疗药物主要依靠调节免疫机制的抗炎类药物,抑制细胞分裂的抗细胞增殖类药物。这些药物价格便宜,但是对内脏器官毒性太大。生物抗体能够特异性地以免疫系统特定分子为靶点,具有相对较好的安全性,但是因其有长期的慢性的免疫抑制作用,这会使患者容易感染并增加得癌症的几率,而且生物制剂价格昂贵,难以实际广泛应用。   本论文将探究新的药物作用靶点AP-1,并合成其小分子抑制剂。AP-1是一种转录因子,能够激活很多靶点基因的转录,这些靶点基因参与细胞增殖,分化,神经元的转导等,从而控制各种生长因子基因的表达。抑制AP-1蛋白活性将会有效抑制细胞分化和免疫反应,本论文以AP-1为作用靶点设计了二苯甲酮类小分子化合物研究开发治疗银屑病的药物先导化合物,本论文共设计并合成了3个化合物,其在细胞水平显示很好的抑制活性,并得到动物模型活性的印证。但是因为化合物的细胞毒性较大,所以化合物的设计仍需要做进一步的改进与修饰。   本论文初步建立了银屑病以AP-1为靶点的二苯甲酮类小分子抑制剂,对银屑病药物治疗提供了新的作用靶点,并为继续寻找更好的AP-1二苯甲酮类小分子抑制剂提供了坚实的基础。
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