研究背景帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是第二大常见的神经退行性疾病,影响2%的65岁以上的人口,全世界有700万至1000万人受到其影响。PD的主要病理表现为黑质致密部（Substantia Nigra pars compacta,SNpc）多巴胺能（Dopaminergic,DA）神经元的早期选择性丢失和α-突触核蛋白（α-synuclein）的异常聚集。目前已知黄酮类化合物在抗炎、抗肿瘤以及治疗神经退行性疾病方面具有重要作用。其中文献报道来源于天然植物明日叶的黄酮类化合物4,4’-二甲氧基查耳酮（4,4′-dimethoxychalcon,DMC）可以通过促进自噬延缓酵母、小鼠等个体的寿命,但在PD中是否具有神经保护作用以及其保护作用机制目前尚不清楚。目的研究黄酮类化合物DMC在PD中的神经保护作用,并探讨其药理学机制。方法通过1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine,MPTP）制备PD小鼠模型,并同时进行腹腔注射给予50mg/kg和100 mg/kg剂量DMC,通过旷场、抓力、爬杆、转轴行为学测试及免疫组化和蛋白质印迹（Western Blotting,WB）证实DMC是否改善PD小鼠运动障碍及减缓DA神经元死亡。使用代谢组学、计算机分子对接、小分子药物和蛋白亲和力实验寻找并检测DMC作用的靶点,并通过RNA测序检测相关信号通路。进一步,在体内外水平构建PD细胞模型,给予FMN处理,检测DMC下游底物FMN发挥抗氧化应激的作用及信号通路,并验证其对PD动物模型的保护作用。接着,通过慢病毒敲低RFK并给予DMC处理后,通过实时荧光定量QPCR（Quantitative Real-time,QPCR）、免疫组织化学法、蛋白质免疫印迹法验证RFK是否是DMC发挥抗氧化应激作用的关键靶点。此外,构建腺相关病毒人源α突触核蛋白（Adeno-Associated Virus-humanα-synuclein,AAV-hα-Syn）PD小鼠模型,经DMC处理后,检测DMC通过抗氧化应激对α-Syn模型小鼠的作用。结果给予50 mg/kg和100 mg/kg剂量DMC可以改善慢性MPTP诱导的PD模型中的运动障碍和DA神经元死亡。代谢组学结果表明,DMC可以上调MPTP模型黑质FMN的含量,结合RNA-seq结果,初步推测DMC可以通过磷酸化PKCθ调节PD模型中的核黄素代谢,具体表现为通过促进RFK表达增加FMN的水平进而发挥神经保护作用。体内外实验给予FMN处理后结果表明,FMN可以改善MPP+造成的氧化应激损伤及DA神经元变性,FMN可以改善MPTP模型小鼠的运动行为障碍和DA神经元死亡。RFK敲低后抑制了DMC在PD模型的保护作用,证实RFK是DMC介导FMN产生并发挥保护作用的关键靶点。此外,DMC也改善了AAV-hα-Syn PD模型中的氧化应激损伤。结论DMC通过调节RFK/FMN通路改善PD中氧化还原失衡,进而改善运动行为障碍和多巴胺神经元损伤。