【摘 要】
:
研究背景帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是第二大常见的神经退行性疾病,影响2%的65岁以上的人口,全世界有700万至1000万人受到其影响。PD的主要病理表现为黑质致密部(Substantia Nigra pars compacta,SNpc)多巴胺能(Dopaminergic,DA)神经元的早期选择性丢失和α-突触核蛋白(α-synuclein)的异常聚集。目前已知黄酮类
论文部分内容阅读
研究背景帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是第二大常见的神经退行性疾病,影响2%的65岁以上的人口,全世界有700万至1000万人受到其影响。PD的主要病理表现为黑质致密部(Substantia Nigra pars compacta,SNpc)多巴胺能(Dopaminergic,DA)神经元的早期选择性丢失和α-突触核蛋白(α-synuclein)的异常聚集。目前已知黄酮类化合物在抗炎、抗肿瘤以及治疗神经退行性疾病方面具有重要作用。其中文献报道来源于天然植物明日叶的黄酮类化合物4,4’-二甲氧基查耳酮(4,4′-dimethoxychalcon,DMC)可以通过促进自噬延缓酵母、小鼠等个体的寿命,但在PD中是否具有神经保护作用以及其保护作用机制目前尚不清楚。目的研究黄酮类化合物DMC在PD中的神经保护作用,并探讨其药理学机制。方法通过1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine,MPTP)制备PD小鼠模型,并同时进行腹腔注射给予50mg/kg和100 mg/kg剂量DMC,通过旷场、抓力、爬杆、转轴行为学测试及免疫组化和蛋白质印迹(Western Blotting,WB)证实DMC是否改善PD小鼠运动障碍及减缓DA神经元死亡。使用代谢组学、计算机分子对接、小分子药物和蛋白亲和力实验寻找并检测DMC作用的靶点,并通过RNA测序检测相关信号通路。进一步,在体内外水平构建PD细胞模型,给予FMN处理,检测DMC下游底物FMN发挥抗氧化应激的作用及信号通路,并验证其对PD动物模型的保护作用。接着,通过慢病毒敲低RFK并给予DMC处理后,通过实时荧光定量QPCR(Quantitative Real-time,QPCR)、免疫组织化学法、蛋白质免疫印迹法验证RFK是否是DMC发挥抗氧化应激作用的关键靶点。此外,构建腺相关病毒人源α突触核蛋白(Adeno-Associated Virus-humanα-synuclein,AAV-hα-Syn)PD小鼠模型,经DMC处理后,检测DMC通过抗氧化应激对α-Syn模型小鼠的作用。结果给予50 mg/kg和100 mg/kg剂量DMC可以改善慢性MPTP诱导的PD模型中的运动障碍和DA神经元死亡。代谢组学结果表明,DMC可以上调MPTP模型黑质FMN的含量,结合RNA-seq结果,初步推测DMC可以通过磷酸化PKCθ调节PD模型中的核黄素代谢,具体表现为通过促进RFK表达增加FMN的水平进而发挥神经保护作用。体内外实验给予FMN处理后结果表明,FMN可以改善MPP+造成的氧化应激损伤及DA神经元变性,FMN可以改善MPTP模型小鼠的运动行为障碍和DA神经元死亡。RFK敲低后抑制了DMC在PD模型的保护作用,证实RFK是DMC介导FMN产生并发挥保护作用的关键靶点。此外,DMC也改善了AAV-hα-Syn PD模型中的氧化应激损伤。结论DMC通过调节RFK/FMN通路改善PD中氧化还原失衡,进而改善运动行为障碍和多巴胺神经元损伤。
其他文献
研究背景慢性肾脏疾病(Chronic kidney disease,CKD)是全球性的公共卫生问题,CKD的发病率高,死亡率高,而在临床研究中发现心血管并发症是CKD患者死亡的重要原因,与此同时,血管钙化(Vascular calcification,VC)是CKD病人常见的心血管并发症。血管钙化指的是是钙磷酸盐在血管内壁以及瓣膜的异常沉积。长期的研究表明血管钙化不是一个被动形成的过程,目前广泛认
背景:纹状前区在人脑及非人灵长类动物脑中是一个位于压后皮质、前下托、旁下托和内侧视皮质交界处的一个区域。之前的研究发现纹状前区在处理外周视野中快速运动的视觉刺激中起着重要的作用,且在人脑中发现纹状前区的损伤可能涉及伴有惊恐发作的广场惊惧症。但由于纹状前区在猴脑距状沟中的位置隐蔽,目前与该功能或者疾病相关的解剖学基础仍然不清楚。最近,鼠脑中与猴脑同源的纹状前区被发现,并且其位置、边界以及传入投射在之
骨缺损越来越威胁着人类的健康,其临床发病率逐年增加,常常与感染并存,治疗非常困难且难以奏效,因此,针对感染性骨缺损的研究越来越多,目前针对感染性骨缺损的治疗方法主要为抗生素骨水泥钢珠。随着新型支架材料的不断发明,3D打印的支架材料结合抗菌因子材料逐渐应用于临床,为感染性骨缺损患者带来了喜讯,特别是可生物吸收的具备抗菌活性的支架材料,能满足各种临床骨缺损形状对临床越来越需要,但该材料仍处于研发阶段,
近年来,国家不断加大对地理标志的保护力度,涉及地理标志商标侵权的案件也受到了社会各界的高度重视。最近,“潼关肉夹馍”案、“青花椒”案、“迁西板栗”案等一系列案例引起商标侵权判定问题的热烈讨论。然而,地理标志商标具有一定的特殊性,特别是地理标志商标具有公共属性,与普通商标的私权利属性不同;地理标志商标在识别功能上不指代特定商品来源,而强调商品产地与质量的关联性,与普通商标存在区别。从当前的司法实践看
让与担保作为由习惯逐步走向法定的一种非典型担保方式,其在社会的经济发展中起到了不可磨灭的作用,股权让与担保也不例外。股权让与担保在《民法典》《担保制度司法解释》中已有所体现,让与担保的合同效力、受让人的优先受偿权及其实现方式有了明确规定,但是现行法律和司法解释还无法满足司法审判的现实需求,司法实务中对于哪些交易应当定性为股权让与担保还存在巨大的分歧,同时对股权让与担保效力的认识也存在巨大分歧,这导
研究背景在临床上,周围神经损伤常因创伤或疾病所致,是一种非常常见的疾病。尽管周围神经损伤后具有较强的再生能力,但再生神经纤维倾向于形成散乱无序的结构,阻碍正常神经束结构与功能恢复。因此,如何促进轴突的集束和有序再生是周围神经损伤修复研究的热点和难点。近年来,越来越多的研究者,开始关注如何引导神经纤维有序再生,并取得了一定进展,主要涉及两类方法:1、在微环境中引入物理引导结构,如平行排列的纤维结构和
【背景】肺癌是全球发病率第二高、死亡率居首位恶性肿瘤。使用靶向治疗药物是晚期驱动基因阳性肺癌患者的一线治疗方案。EGFR是肺癌最常见的驱动基因,靶向药物EGFR-TKI对有效突变患者疗效显著,不同突变亚型对靶向药物的疗效反应存在一定差异。因此在用药前需确定肿瘤的EGFR突变状态以指导治疗。临床应用上基因检测有一定的限制性,为了让患者更有效地使用EGFR-TKI提供理论依据,EGFR突变状态与临床及
依靠法律的强制规定对能源使用中可再生能源所占的份额进行强制规定,即此为可再生能源配额制度,用此来促进可再生能源的发展。因为所占比例是由法律规定的,该规定具有强制性。当今世界由于能源问题引发了不少问题,造成经济损失是其次的,但是造成的生态上的损害是无论如何都无法挽回的,所以可再生能源配额制度应运而生,成了世界范围内推动可再生能源有效利用的重要制度。为了能够使可再生能源使用能够持续的发展下去,尽量减少
破坏计算机信息系统罪是我国计算机犯罪立法体系中最早设立的罪名之一,对于惩治危害计算机信息系统安全的犯罪具有重要作用。然而,当前司法中,由于对本罪的部分构成要件理解失当,司法机关不当扩张了本罪第1款和第2款所划定的犯罪圈的打击半径,将原本不符合“干扰”“对数据和应用程序进行删除、修改、增加”和“后果严重”构成要件的涉计算机违法犯罪行为,都以本罪定罪处罚。如此扩张,不仅有违罪刑法定和罪刑相适应原则,也
背景:输尿管中上段结石在泌尿系统结石中较为常见。这类结石可引起明显的腰痛、血尿、感染,或梗阻致肾积水、肾功能损害,临床上常需要积极处理。随着微创泌尿外科技术的不断发展,此类结石的外科治疗也发生了巨大的变化。腹腔镜输尿管切开取石术(Laparoscopic ureterolithotomy,LUL)是处理输尿管中上段结石的主要治疗手段,具有出血少、一次清石率高、术后恢复快等优点。对于体积较大、质地较