基因组DNA持续受到内源性和外界因素的影响,从而产生不同类型DNA损伤。为了应对这些DNA损伤,细胞进化出了复杂的DNA损伤应答网络,主要包括DNA损伤检验点和DNA修复系统。研究表明,DNA损伤应答信号通路的功能缺失不仅会造成基因组不稳定性以及肿瘤的发生,同时也会让肿瘤细胞对诱导DNA损伤的化疗药物十分敏感。SLFN11蛋白定位在细胞核中,是仅在哺乳动物中表达的SLFN蛋白家族成员之一。SLFN11蛋白在碳端具有潜在的RNA解旋酶结构域。研究表明人源SLFN11能够结合转运RNA,通过密码子偏爱性这一特点来抑制逆转录病毒的蛋白合成。另外,研究还表明SLFN11可以促进肿瘤细胞对基于诱导DNA损伤的化疗药物十分敏感,说明它很有可能参与DNA损伤应答。但是,SLFN11参与DNA损伤应答的分子机制还不清楚。我们发现SLFN11通过与单链DNA(Single-stranded DNA,ssDNA)结合蛋白RPA直接相互作用从而被快速招募到DNA损伤位点。我们接着证明了 SLFN11蛋白能够促使RPA从ssDNA上脱落下来,抑制细胞周期检验点维持和同源重组修复,进而造成SLFN11高表达肿瘤细胞对诱导DNA损伤的化疗药物更加敏感。最后我们发现SLFN11的RNA解旋酶活性对它参与DNA损伤应答并不重要,但是它与RPA1的结合能力对于它参与DNA损伤应答信号通路起着至关重要的作用。综上所述,我们的实验结果表明在SLFN11高表达的肿瘤细胞中,SLFN11通过抑制细胞周期检验点维持和同源重组修复,负向调控DNA损伤应答信号通路,从而使得SLFN11高表达肿瘤细胞对诱导DNA损伤的化疗药物十分敏感。