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氯化两面针碱(Nitidine Chloride,简称NC)是从芸香科植物两面针Zanthoxylum nitidum(Roxb.).DC.的干燥根中提取出来的一种生物碱。本课题组前期大量研究表明,NC具有良好的抗肿瘤活性,但NC靶向性不强,在杀死癌细胞的同时对正常细胞也有损害作用。固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparicles,简称SLN)是以天然或合成的固态脂类为载体制成的粒径约为50-1000nm的胶体给药体系,具有物理稳定性高、缓释、靶向性好等优点,是一种极有发展前景的新型给药系统。为了充分发挥NC的抗肿瘤活性,提高药物靶向性,本课题旨在以NC为模型药制备NC-SLN,并对其进行研究。目的1.制备NC-SLN并对其进行制剂学评价。2.研究NC-SLN在大鼠体内的药动学过程,计算并分析药动学参数。3.研究NC-SLN在大鼠体内的分布规律,并对其进行靶向性评价。4.考察NC-SLN在裸小鼠体内抗人肝癌Hep-G2活性。方法1.采用高压乳匀法制备NC-SLN,为了进一步提高NC-SLN的稳定性,对其进行冷冻干燥,并对冻干复溶后的NC-SLN形态、粒径、pH值、包封率及载药量、稳定性进行研究。2.分别于大鼠尾静脉注射NC-SLN、NC溶液,采用高效液相法测定各时间点血药浓度,计算并分析二者药动学参数。3.分别于大鼠尾静脉注射NC-SLN、NC溶液,采用高效液相法测定不同时间点心、肝、脾、肺、肾和脑组织中的NC含量,对NC-SLN靶向性进行评价。4.以人肝癌HepG-2裸小鼠移植瘤为模型,观察NC-SLN抗肿瘤活性,计算抑瘤率。结果1. NC-SLN冻干复溶后,呈类球形,粒径为(237±5.6)nm,粒径分布比较均匀,PDI=(0.217±0.004),pH为(5.18±0.13),包封率为(77.40±1.09)%,载药量为(4.13±0.16)%,稳定性好。2. NC主要药动学参数为T1/2=(163.519±9.9019)min,AUC(0-t480)= (41.8383±1.302)μg·mL-1·min,AUC(0-∞)=(49.1851±2.3818)μg·mL-1·min, MRT=(235.9582±14.2884)min,Cl(s)=(0.2037±0.0100)L·kg-1·min-1,V s s = ( 4 7 . 9 5 9 8±1 . 2 7 8 7 ) L·k g - 1 ; N C - S L N主要药动学参数T1/2=(276.9393±7.9606)min,AUC(0-t480)=(120.6072±1.926)μg·mL-1·min,AUC(0-∞) =(167.0805±3.2012)μg·mL-1·min,MRT=(399.6239±11.4873)min,Cl(s)=(0.0599±0.0011)L·kg-1·min-1,Vss=(23.9177±0.4930)L·kg-1。3. NC-SLN在肝脏、脾等脏器分布相对较多,在心脏、脑的分布减少,相比NC,NC-SLN在肝脏的Re、R%T、Ce靶向参数均表现出比其他组织更高的值,表明NC-SLN具备良好的肝靶向性。4.体内实验表明,NC-SLN对人肝癌HepG-2裸小鼠移植瘤抑制率为58.87%,作用优于NC。结论1.高压乳匀法制备的NC-SLN复溶后,粒径小,包封率高,稳定性好。2.与NC溶液相比,大鼠静脉注射NC-SLN后,有较长的T1/2,更大的AUC(0-∞),MRT,较低的Cl(s),说明NC-SLN具有缓释的特点。3. NC-SLN具有良好的肝靶向性,对提高药物疗效,减少用量有一定意义。4.体内实验结果表明:NC-SLN与NC相比,具有较强的抗人肝癌HepG-2肿瘤活性。