【摘 要】
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肝再生磷酸酶-3(phosphatase of regenerating liver 3，PRL-3)在多种高转移性肿瘤细胞中高表达，提示其可能与肿瘤转移相关。但迄今有关PRL-3与肿瘤转移之间是否有必然的联系、P
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肝再生磷酸酶-3(phosphatase of regenerating liver 3，PRL-3)在多种高转移性肿瘤细胞中高表达，提示其可能与肿瘤转移相关。但迄今有关PRL-3与肿瘤转移之间是否有必然的联系、PRL-3是如何促进肿瘤转移的尚不清楚。在本研究中，我们发现小鼠低转移性黑色素瘤B16细胞仅表达低水平的PRL-3，而高转移性黑色素瘤B16-BL6细胞PRL-3的表达水平显著升高，提示PRL-3可能在黑色素瘤的转移中起着某种作用。基于这一结果，我们构建了pIRES2-EGFP—PRL-3真核表达载体，转染B16细胞，获得了稳定高表达PRL-3的细胞克隆B16-PRL-3 C18。与对照组相比，B16-PRL-3 C18细胞的形态变得更加细长，呈纺锤状，表现为成纤维细胞样。体外Transwell细胞迁移模型实验证明，B16-PRL-3 C18细胞的迁移能力显著增加，而PRL-3特异的反义核苷酸及磷酸酶抑制剂Na3VO4或联吡啶(bpV)几乎能完全阻断PRL-3对细胞迁移能力的影响。进一步地，小鼠体内荷瘤实验表明，接种转染空载体B16细胞的小鼠肺和肝脏上未见或仅见少数几个较小的肿瘤结节，与此相反，接种B16-PRL-3 C18细胞的小鼠肺和肝脏上可见数量众多且肉眼可辨的大肿瘤结节。组织切片结果显示，接种B16-PRL-3 C18细胞的小鼠肺和肝脏的肿瘤细胞浸润与恶性程度要明显高于对照组。这些结果表明PRL-3对肿瘤转移有重要的调控作用，它能增强黑色素瘤B16细胞的转移能力。为探讨PRL-3促进肿瘤转移的分子机制，我们采用了酵母双杂交方法筛选与PRL-3相互作用蛋白。我们的结果表明，PRL-3能与CSK(C—terminal Src Kinase)相互作用。免疫共沉淀证明在哺乳动物细胞内，PRL-3确实可与CSK相互作用。而且失去磷酸酶活性的PRL-3突变体PRL-3 D72A也依然可以与CSK相互结合。用RNAi的方法处理B16和B16-PRL-3 C18细胞降低内源性CSK的表达后我们发现B16细胞系的体外迁移能力没有变化，而B16-PRL-3 C18细胞系的体外迁移能力显著升高。提示PRL-3可能作为CSK的上游分子之一，部分的抑制CSK活性从而促进细胞迁移。另一方面，用RNAi的方法降低B16和B16-PRL-3 C18细胞中Src的水平后，B16和B16-PRL-3 C18细胞系的体外迁移能力均显著降低。该结果提示PRL-3可能是通过影响与SRC相关的信号通路来促进肿瘤细胞的转移。当SRC被抑制后，PRL-3的功能也完全被抑制。
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