N~6-甲基腺嘌呤(m~6A)是真核生物RNA最常见和最丰富的一种修饰。METTL3是m~6A甲基化转移酶复合体中一个最重要的组成蛋白,主要负责催化RNA分子在N~6-甲基腺嘌呤上发生m~6A修饰。METTL3的缺失或异常表达会影响细胞内RNA的m~6A水平,进而影响mRNA的降解和翻译、microRNA的生成等,从而可能导致人类疾病的发生。因此,细胞内METTL3的稳定对调控RNA的m~6A水平十分重要。目前,对于METTL3在m~6A生成中的作用及m~6A的异常在人类疾病发生发展中的作用已有一些较深入的研究,但尚不明确METTL3本身的调控及这种调控对其甲基化转移酶功能会产生何种影响。SUMO(small ubiquitin-related modifier)修饰又名类泛素化修饰,是一种动态可逆的翻译后修饰。SUMO修饰通过影响底物蛋白的定位、蛋白的稳定性、底物蛋白和其它蛋白之间的相互作用或蛋白的活性等来调控底物蛋白的功能。我们实验室及其他研究组已有大量研究表明,SUMO修饰的异常在肿瘤的发生发展中发挥重要的调控作用。在本研究中,我们证实METTL3可以发生SUMO修饰。甲基化转移酶METTL3的SUMO化修饰主要发生在其四个赖氨酸位点(K177、K211、K212、K215)上。序列同源分析显示不同物种METTL3的SUMO修饰位点具有高度的保守性。我们发现SUMO修饰不会影响蛋白METTL3在细胞内的定位,也不会改变METTL3蛋白的稳定性,但明显抑制了METTL3的m~6A甲基化转移酶活性。进一步的研究发现METTL3的SUMO修饰能够促进细胞的克隆形成及肿瘤生成。这些结果提示了METTL3的SUMO修饰是其m~6A修饰催化功能上一种新的分子调控机制。