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背景肺癌,在全球范围内被认为是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,而在我国,肺癌的发生率存在着逐年上升的趋势。对于一部分突变基因尚未明确的突变、或不存在基因突变的晚期肺癌人群,包括患有小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC),化学疗法仍然被作为是主流的癌症晚期治疗方式之一。然而,化学疗法不可避免地存在包含骨髓抑制和免疫缺陷在内的许多负面作用。这是由于化疗药物诱导造血祖细胞和造血干细胞的凋亡,骨髓造血功能耗竭。半衰期短的中性粒细胞在骨髓抑制初期就开始急剧减少,感染等并发症发生概率升高。进一步出现的中性粒细胞减少伴发热,以及重度感染,会增加患者的治疗窗口延迟、化疗效果降低甚至死亡的概率,严重影响了患者的生活质量。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(Pegylated Recombinant Human Granulocyte Stimulating Factor,PEG-rhG-CSF)被认为是防治肿瘤化疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物。与重组人粒细胞刺激因子(Recombinant Human Granulocyte Stimulating Factor,rhG-CSF)相比,其被诸多临床试验证实具有更高的安全性和更广的应用范围。但在临床工作中依然存在着使用不规范、患者依从性差等诸多问题,严重影响了PEG-rhG-CSF的临床应用。目的本文旨在讨论规范化使用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子、重组人粒细胞刺激因子预防肺恶性肿瘤化疗后中性粒细胞减少的疗效,评估化疗前、后患者的生活质量变化,为改善化疗后中性粒细胞减少症提供临床参考。并且收集一段时间内数据库内关于PEG-rhG-CSF与rhG-CSF的安全性比较,希望能够获得进一步的临床验证和指导。方法收集辽宁省肿瘤医院肿瘤内科2017年1月至2019年2月经病理确诊的、化疗后出现Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少的肺恶性肿瘤患者,进行回顾性分析。经过筛选,共收集77例患者。根据用药的不同,将该实验分为两组,即长效组、短效组。长效组:即化疗结束后24至48小时以皮下注射方式,给予6mg(体重≤45kg者,予3mg)PEG-rhG-CSF,作为预防性治疗组,每个化疗周期注射一次,共27例。短效组:即化疗结束后24至48小时开始,以皮下注射方式给予rhG-CSF(5μg/kg/d),不论是否用至ANC从最低点恢复至正常,或接近正常水平(ANC回升至2.0×10~9/L以上时)停药组,共50例。其中根据短效组药物是否足量应用,将短效组分为短效足量和短效未足量组,短效足量组共18例,短效未足量共32例。观察指标:两组化疗后中性粒细胞绝对值的变化;两组患者预防性用药后,在化疗间期再次出现Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少的比例和中性粒细胞减少持续时间;化疗后中性粒细胞变化情况;同时观察两组用药后中性粒细胞减少伴发热的发生率、因出现FN再次返院率情况、不良反应和并发症发生率。评估患者化疗前后生活质量变化。所有数据采用SPSS22.0统计软件进行统计分析,计量资料采用均数±标准差表示,两组之间的差异性分析采用独立样本t检验;计数资料的差异性分析采用卡方检验;以P<0.05具有统计学意义。随后我们计算机检索Pub Med、EMBase、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、维普数据库、万方数据库(各数据库检索时间均从建库至2019年12月27日)。对符合我们的纳入标准文献使用用Rev Man 5.3软件进行meta分析。结果两组患者的性别、年龄、分期、病理及治疗方案等基线特征,各组间比较无统计学差异。1.化疗后不同时间段两组中性粒细胞绝对值变化情况:长效组在化疗后5-7日、14-18日中性粒细胞均值高于短效组,两组对比有统计学差异(P<0.05)。2.化疗后出现Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少发生率和持续时间的比较:长效组患者的Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少发生率与短效组相比,具有统计学差异(长效组vs.短效组=18.5%vs.46%,P<0.05)。长效组的中性粒细胞减少持续时间为2.53(±0.92)天,短于短效组,但两组比较无统计学差异,P>0.05。3.中性粒细胞变化情况:长效组中性粒细胞绝对值在化疗结束至化疗后3日升高,其均值略高于短效组。中性粒细胞在化疗后第5-7日降至最低,第9-12日均再次升高,长效组在化疗后14-18日时未下降,短效组在化疗后14-18日时再次出现下降。且长效组在化疗后5-7日、14-18日中性粒细胞均值高于短效组,两组对比具有统计学差异(P<0.05)。在观察期间,短效组均存在两个峰值,后未进一步记录,长效组是否下降具体不详。4.粒细胞减少性发热(FN)发生率、因发生FN再次返院情况:两组中,共有16例患者出现粒细胞减少性发热,且16例患者均再次返院予抗生素抗感染治疗,其中长效组2例,短效组14例。长效组的FN发生率与短效组相比,具有统计学差异(长效组vs.短效组=7.4%vs.22%,P<0.05)。两组因发生FN再次返院情况比较,同样具有统计学差异(长效组vs.短效组=7.4%vs.22%,P<0.05)。5.不良反应分析:两组患者用药后的不良反应均表现为乏力、注射部位疼痛。长效组、短效组出现乏力及注射部位疼痛的情况比较,无统计学差异(P>0.05)。6.并发症分析:轻度的骨痛为常见的并发症。对长效组、短效组骨痛情况进行统计分析,两组间并无统计学差异(P>0.05)。7.化疗前后生活质量的测量:77例患者化疗前、后在躯体功能、角色功能、认知功能、疲乏、疼痛、恶心呕吐、气促、失眠、食欲丧失、经济及整体生活质量方面具有统计学差异(P<0.05),在情感功能、便秘、腹泻方面无统计学差异(P>0.05)。总体得分比较:77例患者化疗后总体功能状态提升;化疗后疲乏、疼痛、气促及失眠较化疗前好转;在恶心呕吐、食欲丧失、便秘及腹泻较前加重。化疗后经济压力增加;患者整体生活质量较化疗前提升。8.亚组分析:根据短效组用药是否足量,分为短效足量组及短效未足量,并进行各项指标分析。发现短效足量组与短效未足量组在Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少发生率上相似,无统计学差异(P>0.05);在ANC变化曲线上,短效足量组与短效未足量组均表现为两个峰值,在化疗后9-12日两组中性粒细胞均值均上升,但短效足量组均值明显高于短效未足量组,两组比较具有统计学差异(P<0.05);在化疗后14-18日均再次下降。长效组在化疗后5-7日、14-18日中性粒细胞均值高于短效未足量组,两组对比存在统计学差异(P<0.05)。两组患者在FN发生情况、因发生FN再次返院率及不良反应情况相似,均未见统计学差异(P>0.05)。9.Meta分析结果显示:共纳入RCT文献8篇。Meta分析结果显示,PEG-rhG-CSF组与rhG-CSF组,总FN发生率OR=0.62,95%CI[0.33,1.18];Ⅳ度粒细胞减少发生率第1周期OR=0.91,95%CI[0.57,1.45],第2周期OR=0.79,95%CI[0.52,1.20],第3周期OR=0.46,95%CI[0.13,1.55],第4周期OR=0.98,95%CI[0.57,1.68];骨痛发生率OR=0.81,95%CI[0.58,1.22];其中总FN发生率和骨痛发生率两组之间无统计学差异;在Ⅳ度粒细胞减少发生率中的第三个化疗周期,PEG-rhG-CSF组与rhG-CSF相比可以降低FN的发生率,但是其他周期对比结果没有统计学差异。结论(1)PEG-rhG-CSF相比于rhG-CSF,可明显降低化疗后Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少发生率、FN的发生率及因发生FN导致的再次返院率。(2)化疗后中性粒细胞变化存在一定的趋势。(3)PEG-rhG-CSF与rhG-CSF相比,不良反应发生情况相似。(4)Meta数据分析显示,PEG-rhG-CSF与rhG-CSF在降低FN发生率上没有统计学差异。临床数据显示,化疗后功能状态较前好转,肿瘤相关性症状较前减轻,药物相关性症状较前加重,整体生活质量提升,治疗有效。Meta分析数据显示,两者在减少FN发生率上面没有统计学差异,所以在除了特殊情况下,PEG-rhG-CSF的便捷性要更胜一筹。