【摘 要】
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人类癌症具有可遗传性,目前已发现100多个携带胚系罕见变异的癌症易感基因。有越来越多的证据表明,不同癌症类型中存在共同的易感基因,但目前大多数关于胚系罕见变异的研究仅基于单一癌症类型。此外,以往基于胚系罕见变异的泛癌研究主要针对除中国人群以外的其他人群,在中国癌症患者人群中缺乏系统性研究。本研究招募来自中国的12205例患有15种不同类型癌症的患者,对149个候选癌症相关基因进行了高通量测序,检出
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人类癌症具有可遗传性,目前已发现100多个携带胚系罕见变异的癌症易感基因。有越来越多的证据表明,不同癌症类型中存在共同的易感基因,但目前大多数关于胚系罕见变异的研究仅基于单一癌症类型。此外,以往基于胚系罕见变异的泛癌研究主要针对除中国人群以外的其他人群,在中国癌症患者人群中缺乏系统性研究。本研究招募来自中国的12205例患有15种不同类型癌症的患者,对149个候选癌症相关基因进行了高通量测序,检出这些基因上的胚系罕见变异。采用SKAT-O、CMC以及基因负荷分析（Gene-based burden test）等方法寻找与癌症显著关联的候选易感基因。通过文献调研、GO和KEGG分析,探究易感基因在癌症中发挥的作用。研究结果如下:1.通过统计候选基因上胚系罕见错义变异在不同癌症中的频率,揭示了候选基因罕见错义变异在不同癌症中的分布,其中ROS1（10.5%）、BRCA2（9.6%）、NOTCH3（8.7%）、ALK（7.6%）基因的胚系罕见错义变异在癌症中的携带率较高。且不同基因的胚系罕见变异在不同癌症中的分布也有所不同。2.进一步针对其中的胚系罕见致病或可能致病变异,统计癌症患者携带候选基因上的胚系罕见致病变异或可能致病变异的频率,发现共计有3.92%（n=402）的癌症患者携带致病或可能致病性变异。3.针对胚系罕见错义变异开展癌症-非癌症关联分析,发现22个基因与某一癌症或多种癌症的易感性有关,其中包括非小细胞肺癌与ESR1、结直肠腺癌与IL7R、结直肠腺癌与DDR1、肝细胞肝癌与DDR1等,提示这些基因的胚系罕见错义变异与特定癌症的发病风险有关。4.通过比较基因的罕见错义变异携带率在某一特定癌症患者和其它癌症患者中的差异寻找癌症特异性易感基因,发现与肺癌的易感性特异性相关的JAK3、JAK2;与结直肠腺癌的易感性特异性相关的IL7R、MSH2、MLH1以及MSH6。5.通过对DDR1等基因开展GO和KEGG分析,揭示了其不同变异在癌症中可能发挥的作用,并发现三个与癌症易感性增加显著关联的单个变异位点:ESR1 p.G145S与非小细胞肺癌的易感性增加有关,IL7R p.S105N、p.T179M与结直肠腺癌的易感性增加有关。本研究通过基于中国人群癌症队列的大规模基因测序及癌症遗传易感性分析,验证了已报道的癌症易感基因,并发现了潜在的新的癌症易感基因,研究结果可能为中国人群癌症的预防及靶向干预提供新的线索。
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