Tau蛋白是一种微管相关蛋白,当它与微管结合后,可作为微管组装早期的核心,促使其它微管蛋白在此核心上聚集并最终形成微管。Tau蛋白可以维持微管结构的稳定性。Tau蛋白的功能异常与多种常见的神经退行性疾病相关,这些疾病统称为Tau蛋白病,包括阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)等。Tau蛋白错误折叠与聚集形成富含β-sheet结构的神经纤维缠结是Tau蛋白病的主要病理特征。因此,探究Tau蛋白发生错误折叠和聚集的分子机制对于理解Tau蛋白病的致病机理至关重要。现有的实验方法在蛋白质的错误折叠和聚集研究中存在着很大的局限性,比如错误折叠的蛋白质的结构难于通过传统的实验方法获得,即便获得了静态的结构,也难于提供构象转变的动态过程。因此,到目前为止,Tau蛋白病的致病机理还不清楚。与实验方法相比,分子动力学(Molecular dynamics,MD)模拟的方法在研究蛋白质结构转变方面具有独特的优势,在本论文中,我们通过分子动力学模拟结合多种轨迹分析方法对Tau蛋白错误折叠和聚集过程中的构象变化以及小分子的抑制机理进行研究,主要包括以下四个方面工作:1)通过拉伸分子动力学模拟的方法研究了Tau纤维边界链的解离机制,以揭示在模板诱导下Tau蛋白的错误折叠机理。结果显示,PHF和SF体系边界链的解离机制不同。在PHF中,五聚体两边链的环境不同,A链更容易解离。其解离路径分为五步,首先从β2和β3区域开始解离,接着β1和β4以及β5的起始区域解离,然后β5末端和Loopβ5-6解离,随后β6和β7解离,最后是β8区域解离。而在SF中,纤维两边链的环境相似,A链和E链的解离路径也相似,主要包括五个阶段,首先从β1和β8开始同时对称性地解离,最终到β5结束。2)通过长时间的分子动力学模拟研究了Tau蛋白关键片段的自发聚集以及在模板诱导下构象变化的分子机制。我们发现PHF6可以自发聚集形成富含β-sheet结构的多聚体,包括二聚体、三聚体和四聚体,且这些聚集体倾向于形成平行的构象。在模板诱导下,PHF6单体在模板的两侧都可以形成β-sheet结构,在模板左侧容易形成但β-sheet结构较短。PHF6单体在模板右侧经过三步诱导可以形成伸展的β-sheet结构。另外,MSM分析显示,二聚体的形成主要经历三个阶段,首先分离的单体随机碰撞,然后在N端形成短的β-sheet二聚体,最后β-sheet延长形成伸展且平行的β-sheet二聚体。3)结合离散分子动力学模拟和马尔科夫状态模型研究了Tau蛋白关键片段R3的错误折叠机制。结果表明,R3单体主要以无序的卷曲和转角结构存在。MSM分析识别出多个R3单体的β-sheet结构。参与β-sheet形成的残基主要位于R3的三个区域包括R3单体的N端(PHF6)、R3中间区域的S324-N327以及C端的K331-G334。此外,利用过渡路径理论(Transition path theory,TPT)对形成β-sheet结构的路径进行分析发现,有多条路径可以从无序状态形成β-sheet结构,时间尺度发生在毫秒级别,表明在β-sheet结构形成的过程中发生了大量的结构重排。4)通过全原子分子动力学模拟结合多种分析方法研究了小分子抑制剂C30抑制Tau聚集的分子机制。结果表明,C30小分子可以降低Tau低聚体的稳定性且可以将有序的β-sheet结构转变为无序的卷曲结构。此外,我们发现C30在Tau低聚体上有四个可能的结合位点。对每个位点进行深入的分析后,最终确定S1位点是最可能的结合位点,主要位于L1和L3之间。能量分析发现,疏水作用是C30与低聚体结合的驱动力。此外,V309和Y310是C30与低聚体结合的关键残基。充分理解2,4-噻唑烷二酮类衍生物对PHF6低聚体的抑制机理有助于未来设计和发现新的AD和Tau蛋白病的抑制剂。上述研究结果从原子水平上阐明了Tau蛋白的错误折叠、聚集、模板诱导纤维的延长以及小分子抑制Tau聚集的机制,这将有助于理解AD以及其它Tau蛋白病的致病机理,并为设计潜在的治疗药物提供重要的理论指导。