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经皮给药系统(Transdermal Drug Delivery System,TDDS)是药剂学中的一个新兴领域,研制新型的药物载体、促渗方法和骨架材料等是目前经皮给药系统的研究重点。静电纺丝技术(Electrospinning fiber technique)借助于静电场作用把聚合物溶液或熔体制成纤维,是获得纳米级纤维的有效方法。电纺纳米纤维具有多孔结构,有极高的比表面积,有利于药物从纤维中迅速溶出,提高药物的经皮透过量,使其应用于经皮给药系统更有优势。
本文主要目的是制备电纺聚乙烯醇(PVA)/盐酸哌唑嗪(PRH)纳米纤维,并进行其作为PRH的经皮给药系统的相关研究,包括药物的体外透皮释药性能,考察纤维中促渗剂对药物体外透皮释药性能的影响,药物在大鼠体内的药代动力学研究,并考察PVA/PRH纳米纤维贴剂与PRH片剂在大鼠体内的生物等效性,以期能够为纳米纤维在经皮给药系统的应用提供实验基础。论文主要工作如下：
一、静电纺丝法制备PVA/PRH纳米纤维
利用静电纺丝法制备了PVA/PRH纳米纤维,考察了PVA溶液静电纺丝中电纺参数、载药量和促渗剂浓度对纤维形成及其微观形貌的影响。实验结果表明,PVA浓度对纤维形成和形貌起决定作用,随PVA浓度的提高,块体转变为均匀纤维,纤维直径逐渐增加；随载药量的增加,纤维平均直径缓慢增加；当保持接收距离和溶液流速恒定时,随纺丝电压的提高,纤维平均直径有缓慢提高的趋势；接收距离几乎不影响纤维的微观形貌。通过实验最终确定了制备含促渗剂的PVA/PRH纳米纤维的最佳条件为：电纺溶液组成为10wt％PVA水溶液,纺丝电压：15 KV,流速：0.5 ml/h,接收距离：15 cm,其中含2wt％～10wt％PRH(以PVA为基准),0.5wt％～2wt％水溶性氮酮或薄荷醇。
二、PVA/PRH纳米纤维的体外透皮释药性能研究
建立了角质层、去角质层皮肤以及透皮接受液中PRH的HPLC-UV测定方法,研究了PVA/PRH纳米纤维的体外透皮释药性能,考察了促渗剂水溶性氮酮和薄荷醇对纳米纤维体外透皮释药性能的影响以及药物在角质层和去角质层皮肤中的含量分布特征。实验结果表明,纤维中PRH24 h的累积释放量及释放速度显著高于甩膜法制备的常规膜；含促渗剂的纳米纤维,PRH24 h的累积释放量及释放速度高于不含促渗剂的纳米纤维,且与促渗剂的含量成正相关；PRH在接受液中的含量远大于角质层和去角质层皮肤的滞留量,而且角质层的滞留量大于去角质层皮肤的滞留量,药物可以缓慢地扩散到皮肤的更深层而产生缓释效果。同时随促渗剂浓度的增加,接受液的药物含量逐渐增加而角质层和去角质层皮肤的药物含量逐渐减少。
三、PVA/PRH纳米纤维的大鼠体内药代动力学研究
建立了大鼠血浆中PPH的HPLC-UV测定方法。大鼠血浆中杂质不干扰样品的测定,大鼠血浆中PRH浓度在1.0～500.0 ng/mL范围内线性关系良好(r=0.9992),检出限(LOD)为0.5 ng/mL(以S/N>_3计)。采用血药浓度法研究了PVA/PRH纳米纤维的大鼠体内药代动力学,采用HPLC方法测定了不同时间点下药物的血药浓度变化过程,得出了其药代动力学参数,并考察了PVA/PRH纳米纤维(受试制剂)与PRH片(参比制剂)的生物等效性。参比制剂的t_(1/2)为282.20±51.49 min。T_(max)和C_(max)分别为120.0±0.0 min和280.93±13.49 ng/mL:受试制剂t_(1/2)为615.71±67.04 min,T_(max)和C_(max)分别为300.0±0.0min和79.86±8.10 ng/mL,其相对生物利用度为68％。结果表明大鼠给予受试制剂t_(1/2)和MRT均显著大于参比制剂,说明受试制剂的血药浓度明显较口服平稳,避免了血药浓度峰谷现象,可以缓释24 h以上,可较长时间维持稳定有效的血药浓度。实验结果表明,电纺PVA/PRH纳米纤维是一个有相当开发价值的PRH的经皮给药系统。