【摘 要】
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急性髓系白血病(Acute Myelogenous Leukemia,AML)又称血癌,在造血系统的恶性肿瘤疾病中最常见,并且在成人群体中最常见类型为急性髓系白血病。随着测序技术的发展以及数据的量变以及开放,越来越多的研究表明,表观遗传修饰的异常变化会直接或间接抑制或沉默基因表达,包括组蛋白修饰和DNA甲基化等修饰,并且急性髓细胞白血病在表观遗传方面也有了一定的研究,并且在临床治疗取得肯定的疗效。
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急性髓系白血病(Acute Myelogenous Leukemia,AML)又称血癌,在造血系统的恶性肿瘤疾病中最常见,并且在成人群体中最常见类型为急性髓系白血病。随着测序技术的发展以及数据的量变以及开放,越来越多的研究表明,表观遗传修饰的异常变化会直接或间接抑制或沉默基因表达,包括组蛋白修饰和DNA甲基化等修饰,并且急性髓细胞白血病在表观遗传方面也有了一定的研究,并且在临床治疗取得肯定的疗效。急性髓细胞白血病主要治疗手段包括强化化疗和干细胞移植等,由于它具有高异质性和容易复发的特点,导致AML患者预后性较差。因此,探究重要的组蛋白修饰和DNA甲基化与AML患者预后的关联,分析它们的异常变化对急性髓系白血病的预后影响,有助于为急性髓系白血病的治疗提供新的线索。首先从TCGA、ENCODE和GEO数据库下载所需数据,包括基因表达、组蛋白修饰、DNA甲基化和临床数据,针对401个差异表达基因进行富集分析,发现大多数可信功能(P<0.05)与免疫过程有关。进一步利用加权共表达网络对差异表达基因分析,依照基因相似表达程度聚类成15个模块,结合临床特征分析得到两个重要模块,对模块中的基因利用基因显著度寻找与AML相关性基因,严格条件下筛得6个基因。K-M生存分析显示,两个基因ITGAM和TLR4的低表达水平可能影响急性髓系白血病患者的生存率。其次,将下载的11种组蛋白修饰数据,在参考基因范围内计算TSS上下游3000bp的组蛋白修饰信号水平,利用信号水平对比组蛋白修饰在K562细胞系和GM12878细胞系中的分布,并关注peaks主要着落在基因组的哪些区域。显著差异peaks注释的关联基因组结果显示,两个细胞系的显著peaks主要位于启动子、内含子和基因间区三个基因组区域,且H3K4me2和H3K27me3可以作为AML诊断的检测指标。进一步利用Spearman相关性系数权衡细胞系内组蛋白修饰之间以及与基因表达之间的相关性,发现大多数组蛋白修饰之间不是单个发挥作用,它们之间有着强联系性,并对基因表达水平存在促进或抑制作用,在K562癌细胞系表现尤为明显。最后,针对差异表达基因与差异甲基化基因相关性强度|r>0.3|的甲基化基因构建多因素Cox预后模型,探究DNA甲基化对AML患者的预后影响。使用受试者工作特征ROC曲线评估结果,曲线下面积(0.86)达到0.8以上,表明模型具有一定的预后价值。根据模型对患者的评估打分,将AML患者划分为高、低风险两组,K-M生存分析显示,两组的生存率具有一定生物意义(P<0.0001),并且在不同的临床特征下验证都具有较好的适用性。
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