郭氏疗法治疗中度氟骨症的疗效与安全性研究研究背景：氟骨症是由于生活在高氟地区的人群长时间摄入过量的氟所致的骨、关节及骨周改变的地方性疾病。临床上主要表现有腰部及四肢关节疼痛,活动障碍,骨骼变形,甚至瘫痪,严重危害人群的健康。氟中毒是我国危害最严重的地方性疾病之一。据卫生部发布的数据,截至2006年底,我国流行的各类地方病中,氟中毒患者数量最大。全国有氟骨症病区县数为1316个,氟斑牙患者3813万人,氟骨症患者329万人。如果按照我国13亿人口计算,平均约每30人就有一名氟中毒患者。目前,现代医学对中度氟骨症患者的治疗缺乏有效方法,多以口服钙、镁、硼等微量元素以减少机体对氟的吸收,促进氟化物的排泄,取得了一定的疗效,但是,由于缺乏公认、统一的临床疗效评价方法,且氟骨症发病机理尚不完全清楚,药物治疗缺乏针对性。近年来,中医药防治氟骨症临床研究方面取得很大进展,中医学通过其整体观念和辨证论治的理论体系,多种治疗方法同时进行,在本病的治疗上取得了一定的疗效,老中医郭培华主任医师以马钱子为主药治疗氟骨症的中医疗法在以往的治疗中取得了一定的疗效。在治疗药物的剂型、用药途径、中西药结合等方面进行了有益的探索。一、临床疗效研究1研究目的：本课题在明确诊断、统一观察内容的基础上,采用中心随机对照的方法,制定症状、体征量化观察指标,采用PRO量表对氟骨症患者进行疗效评价,严格观察郭氏疗法对中度氟骨症患者治疗前后的症状体征变化情况,旨在观察及评价郭氏疗法对中度氟骨症患者的疗效。2资料与方法：自2007年12月至2009年7月对符合纳入标准的120例中度氟骨症患者采用随机对照方法分为治疗组和对照组各60例,治疗组给予口服钙尔奇D 600和郭氏疗法(主要成分中药马钱子,马钱子起始剂量为0.4g,逐渐增加马钱子剂量,每二日递增0.05克,根据每个患者对马钱子的治疗反应不同决定最终剂量,最大剂量不超过1.2g)治疗,对照组给予口服钙尔奇D 600和安慰剂治疗,疗程12周,随访24周,分别于治疗前、治疗后第1、2、3、4周、8周、12周、24周、36周时间点由第三方进行疼痛、晨僵、麻木、紧束感、抽搐症状评估和上肢功能、下肢功能、单关节活动障碍和脊柱功能评估,并对症状或功能障碍的消失率、症状评分或功能障碍评分改善率、症状体征综合改善率、影像学评价,结合PRO量表对患者进行临床疗效评价,对所得数据采用SAS9.13软件进行统计学处理。3结果3.1症状改善结果3.1.1组内比较：治疗组及对照组患者的疼痛的改善率和晨僵、麻木、紧束感、抽搐症状的消失率均随治疗时间延长而逐渐提高,治疗后均明显优于治疗前,与治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。3.1.2组间比较：治疗组治疗后疼痛的改善率和晨僵、紧束感、抽搐症状的消失率明显优于对照组,与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.01)。治疗组治疗后麻木症状的消失率与对照组比较无统计学意义(P>0.05)。3.1.3治疗结束：在治疗12周治疗结束时,两组疼痛改善率及综合症状改善率均优于治疗前。治疗组疼痛改善率为96.67%,对照组疼痛改善率为33.33%。治疗组疼痛改善率优于对照组,组间比较有统计学意义(P<0.01)。治疗组综合症状改善率为96.67%,对照组综合症状改善率为47.37%。治疗组综合症状改善率优于对照组,组间比较有统计学意义(P<0.01)。3.1.4随访结束：在治疗后36周随访结束时,两组疼痛及综合症状改善率均优于治疗前。治疗组疼痛改善率为98.33%,对照组疼痛改善率为35.09%。治疗组疼痛改善率优于对照组,组间比较有统计学意义(P<0.01)。治疗组综合症状改善率为96.67%,对照组综合症状改善率为54.39%,治疗组综合症状改善率优于对照组,组间比较有统计学意义(P<0.01)。3.2体征改善结果3.2.1组内比较：治疗组患者的上肢(前臂经枕后中指触及对侧耳廓)功能障碍、上肢(前臂经后背中指尖触及对侧肩胛下角)功能障碍、下肢功能障碍、单关节功能障碍的消失率均随治疗时间延长而逐渐提高,且治疗后明显优于治疗前,与治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。对照组患者的上肢(前臂经枕后中指触及对侧耳廓)功能障碍、下肢功能障碍的消失率随治疗时间延长而逐渐提高,且治疗后明显优于治疗前,与治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。对照组患者的上肢(前臂经后背中指尖触及对侧肩胛下角)功能障碍、单关节功能障碍的消失率治疗后无明显变化,与治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05)。3.2.2组间比较：治疗后治疗组患者的上肢(前臂经枕后中指触及对侧耳廓)功能障碍、上肢(前臂经后背中指尖触及对侧肩胛下角)功能障碍、下肢功能障碍、单关节功能障碍的消失率明显优于对照组,与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后患者脊柱功能变化两组比较无明显区别,差异无统计学意义(P>0.05)。3.2.3治疗结束：在治疗12周治疗结束时,两组综合体征改善率均优于治疗前。治疗组综合体征改善率为88.33%,对照组综合体征改善率为28.07%,治疗组综合体征改善率优于对照组,组间比较有明显差别P<0.01,有统计学意义。3.2.4随访结束：在治疗后36周随访结束时,两组综合体征改善率均优于治疗前。治疗组综合体征改善率为93.33%,对照组综合体征改善率为40.35%,治疗组综合体征改善率优于对照组,组间比较有统计学意义(P<0.01)。3.3症状体征综合改善结果3.3.1治疗结束：治疗组综合疗效临床痊愈2例,占治疗组人数的3.33%。显效20例,占治疗组人数的33.33%。有效24例,占治疗组人数的40.00%。改善10例,占治疗组人数的16.67%。无效4例,占治疗组人数的6.67%。治疗组总改善率为93.33%。对照组综合疗效临床痊愈0例,显效0例,有效2例,占对照组人数的3.51%。改善22例,占对照组人数的38.60%。无效33例,占对照组人数的57.89%。对照组总改善率为42.11%。组间比较P<0.01,有统计学意义。3.3.2随访结束：治疗组综合疗效临床痊愈4例,占治疗组人数的6.67%。显效32例,占治疗组人数的53.33%。有效16例,占治疗组人数的26.67%。改善5例,占治疗组人数的8.33%。无效3例,占治疗组人数的5.00%。治疗组总改善率为95.00%。对照组综合疗效临床痊愈0例。显效O例。有效4例,占对照组人数的7.02%。改善26例,占对照组人数的45.61%。无效27例,占对照组人数的47.37%。对照组总改善率为52.63%。组间比较P<0.01,有统计学意义。3.4基于患者报告的临床结局(PRO)量表评价结果3.4.1患者自觉症状改善结果：患者通过氟骨症PRO量表进行自我评价结果显示,两组患者自觉疼痛、麻木、关节僵硬、肢体抽搐、全身发紧等症状与治疗前比较均有好转,与治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后治疗组患者自觉疼痛、麻木、关节僵硬、肢体抽搐、全身发紧等症状改善效果明显优于对照组,与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.01)。3.4.2患者自觉能力改善结果：患者通过氟骨症PRO量表进行自我评价结果显示,两组患者的行走能力、身体活动灵活性、生活自理能力、干活能力与治疗前比较均有好转,与治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组患者的行走能力、身体活动灵活性、生活自理能力、干活能力改善效果明显优于对照组,与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.01)。3.4.3氟骨症PRO量表综合评分改善结果：患者对疾病自我感觉综合评分两组治疗后均较治疗前好转,组内比较P<0.01,具有统计学差异。治疗组改善效果明显优于对照组,组间比较P<0.01,具有统计学差异。3.5患者X线分析情况：3.5.1 X线典型表现：治疗前共纳入120例中度地方性氟骨症患者,随访结束后影像学检查脱落6例,共有114例患者X线平片进行评价,结果如下：3.5.1.1骨质硬化：在放射学表现中发生率最低。小腿为7例,占本组患者的6.14%,主要表现为小腿胫骨近段砂砾样骨结构和骨斑,个别病例出现细密骨小梁部分融合和粗骨征。前臂、骨盆和腰椎各4例,各占本组患者的3.50%,主要表现为前臂可出现粗大稀少骨小梁,髂骨和腰椎出现象牙质样骨硬化等。3.5.1.2骨质疏松骨质软化：发生率较高,但主要为骨质疏松。其中前臂和小腿各23例,各占本组患者的20.18%。主要表现为普遍性骨质疏松。骨质软化发生较少,主要表现为前臂和胫骨弯曲变形等。3.5.1.3骨周、关节改变：发生率最高,尤其是前臂107例,占本组患者的93.86%,主要表现为桡骨嵴增大、边缘硬化、表面粗糙、骨间膜骨化明显,肘关节明显退行性改变。小腿发生率次之,为47例,占本组患者41.23%,主要表现为骨间膜骨化成幼芽破土征和膝关节明显退行性改变等。骨盆为28例,占本组患者的24.56%,腰椎为19例,占本组患者的16.67%,两者主要表现为髂嵴和闭孔附着的筋膜等软组织骨化,腰椎的前后纵韧带和黄韧带骨化等。3.5.1.4混合改变(骨转换)：发生率较低。骨盆为10例,占本组患者的8.77%,骨盆主要表现为骨盆密度既显增高又显软化变形等。小腿9例,占本组患者的7.89%,前臂6例,占本组患者的5.26%,小腿主要表现为胫骨干骺端硬化带和骨小梁结构明显紊乱、模糊,前臂表现为旋前圆肌附着处骨皮质松化等。腰椎仅有1例,占本组患者的0.88%,表现为腰椎骨质硬化和疏松并存。3.5.2治疗后改善情况：治疗后两组患者X线无明显改变,与治疗前比较,无统计学意义(P>0.05),治疗组与对照组比较无明显区别,差异无统计学意义(P>0.05)。4结论4.1治疗组和对照组均能缓解患者的疼痛、晨僵、麻木、紧束感、抽搐等症状,治疗组患者疼痛的改善率及晨僵、麻木、紧束感、抽搐症状的消失率从开始治疗后4周至治疗结束明显优于对照组。4.2治疗组和对照组均能改善患者的上肢功能、下肢功能、单关节功能障碍,治疗组患者的上肢功能、下肢功能、单关节功能障碍的消失率治疗从开始治疗后4周至治疗结束明显优于对照组。对患者脊柱功能变化两组比较无明显区别。4.3治疗组和对照组均能改善患者症状体征综合疗效,治疗组改善患者症状体征综合疗效治疗结束及随访结束明显优于对照组。4.4患者通过氟骨症PRO量表进行自我评价结果显示,患者的疼痛、麻木、关节僵硬、肢体抽搐、全身发紧、憋胀等症状两组与治疗前比较均有好转,治疗组症状改善效果明显优于对照组。患者的行走能力、身体活动灵活性、生活自理能力、干活能力两组与治疗前比较均有好转,治疗组改善效果明显优于对照组。4.5治疗组和对照组影像学评价治疗前、后无明显改善。二、安全性研究1研究目的：1.1通过对马钱子生物碱含量测定,判断临床用药的安全性。1.2通过临床症状观察及物理检查,评价郭氏疗法治疗中度氟骨症患者的安全性。2研究方法2.1参照药典方法对生马钱子和制马钱子中士的宁和马钱子碱重复两次进行检测,根据测定结果确定上述两种成分的含量标准。2.2根据制马钱子每日用量和测定结果,对照制马钱子的药典最高限量和实际测定的含量,对郭氏马钱汤中所含马钱子生物碱与单味制马钱子的生物碱含量进行分析比较。2.3服用马钱汤期间,采用反相高效液相色谱法对服药病人抽样进行马钱子生物碱血药浓度测定。2.4治疗过程中密切观察患者临床不良反应及血、尿、便常规检查及肝功、肾功生化检查、心电图检查,分析与服用马钱子剂量的关系,必要时给予对症处理。3研究结果3.1马钱子的生物碱含量测定结果马钱子生品和炮制品中马钱子碱和士的宁含量均符合药典标准。3.2郭氏马钱汤的生物碱含量测定结果郭氏马钱汤汤剂制马钱子最大剂量1.2g时,郭氏马钱汤汤剂中士的宁含量为11.17mg、马钱子碱含量为7.44mg,符合药典中规定的士的宁含量及马钱子碱含量标准。3.3血样生物碱含量测定结果第一批血样检测,患者在服药4周后血样中马钱子碱与士的宁成分未检测到,或者血浆中浓度均低于100ng/ml(相当于最低检测限5ng)。第二批血样检测,患者在给药前和给药后第1、2、3、4、8周服药后15分钟的血样中可能不含马钱子碱与士的宁成分或者血浆中浓度低于100ng/ml,病人服药期间和服药8周后马钱子碱与士的宁未在血液中蓄积。3.4马钱子剂量与治疗反应症状关系治疗组60例患者治疗过程中不良反应症状观察结果显示,51例患者治疗过程中马钱子剂量逐渐增至1.2g未出现任何不良反应症状,有9例患者出现轻度口舌麻木感、舌僵、头痛、头晕、微微汗出等治疗反应症状,其中1例患者在马钱子剂量增至1.1g时出现头晕、右半侧颜面麻木,口咀嚼东西不方便等症状,观察1天后症状未缓解,第二天给予马钱子剂量减少至1.05g继续服用,经观察后患者治疗反应症状消失。其余8例患者治疗反应症状经密切观察后症状消失,继续给予递增马钱子剂量直至马钱子剂量增至1.2g,患者未再出现治疗反应症状。3.5心电图及实验室检查结果治疗组及对照组治疗前、后心电图、血常规、尿常规、大便常规、肝功能、肾功能检查无明显变化。4结论：采用逐渐递增马钱子剂量的郭氏疗法治疗中度氟骨症,患者服药8周后马钱子碱与士的宁未在血浆中蓄积,临床观察未出现毒副反应,应用此种方法临床治疗氟骨症是安全的。5创新点5.1本研究在国内率先采用随机、对照、第三方盲态评价方法对中医治疗地方性氟骨症进行疗效和安全性研究。5.2针对以往研究中对地方性氟骨症疗效判断指标过于笼统、模糊,只有定性缺乏定量的问题,本研究制定了较为完整的症状、体征量化观察指标,并与其它定性指标相结合,为氟骨症的疗效观察和评价提供了一个较为完整的方案。5.3首次采用“基于患者报告的临床结局”(patient reported outcomes, PRO)量表对氟骨症患者的疗效与安全性进行评价。结合患者对治疗结果的评价,使本研究的结果更为客观、全面。5.4本研究采用因个体差异不同而逐渐递增马钱子剂量的方法加入汤剂中进行治疗,不但保证患者的治疗效果,而且提高了临床治疗安全性,避免或减少了马钱子的毒副反应。