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理想的肿瘤靶向治疗要同时达到“很好的治疗效果”和“很低的毒副作用”,靶向药物载体是肿瘤靶向治疗的研究热点之一。为了达到上述的效果,设计出在肿瘤组织可控性、程序性释放药物的载体迫在眉睫。结合肿瘤微环境研究和表面工程化技术的最新进展,在本论文中,我们设计了一系列肿瘤微环境响应性的纳米载药系统。本论文主要内容分为如下两个部分：1、首先我们合成了针对肿瘤微环境中基质金属蛋白酶(MMPs)响应的共聚物(mPEG-Pep-PCL)和叶酸靶向的共聚物(FA-PEG-PCL),使用纳米沉淀法将共聚物制备成纳米尺寸,负载喜树碱的药物载体。制备的药物载体是一种球形的类三明治结构,其中最外层为可在MMPs高表达环境下断裂的长链聚乙二醇(PEG),中间层为带叶酸的短链PEG,内核为疏水的聚己内酯(PCL)用于负载喜树碱。在MMP2/9存在下,最外层PEG能快速脱落,露出中间的叶酸分子,使药物靶向输送到肿瘤细胞。然后,我们对纳米粒子的理化性质包括表面形貌、载药率和药物体外释放情况进行了研究。最后,我们进一步通过细胞实验、动物实验证实这种纳米载体有很好的生物相容性,能够高效的将喜树碱递送到肿瘤组织,从而达到较好的治疗效果和较低的毒副作用的设计初衷。2、利用载体对肿瘤细胞信号的响应、抗体和肿瘤细胞的相互作用,构建了具有MMPs分子响应和激活Fas-FasL凋亡通路的智能型纳米粒子。这种纳米粒子具有类三明治的核-壳结构,将MMPs向应性的肽段插入到长链PEG和PCL之间,通过偶联anti-Fas抗体和负载化疗药物喜树碱,程序性地释放抗体和小分子药物到肿瘤组织,模仿毒性T细胞的功能激活Fas-FasL凋亡通路从而促进肿瘤细胞凋亡。细胞实验和动物实验证明这种药物载体具有MMPs向应性和抑制肿瘤功能。最后通过病理分析揭示了这类纳米载体在体内能很好地抑制肿瘤生长主要是因为anti-Fas抗体和喜树碱的协同作用促进肿瘤细胞凋亡。本设计为新型的靶向性免疫疗法联合化疗提供了一种新的策略。