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谷氨酸受体是海马内主要的兴奋性神经递质受体,离子型谷氨酸受体包括NMDA受体、AMPA受体和KA受体。它们在神经发育、学习记忆、感知等方面起着重要作用。其中一个重要的功能就是参与突触传递的调节,产生突触可塑性。长时程增强（long-term potentiation, LTP）或长时程抑制（long-term depression, LTD）被认为是突触可塑性的重要细胞模型,突触后AMPA受体数量的增加或减少是LTP或LTD产生的重要机制之一。NMDA受体作为“分子开关”触发突触可塑性,主要决定LTP的诱导。而AMPA受体则主要参与LTP的表达和维持。当发生LTP时,通过增加突触后AMPA受体的数量和效率而增加兴奋性突触后电流。因此,NMDA和AMPA受体的膜转运被认为是突触可塑性调节的重要环节。AMPA受体和NMDA受体都可以被一系列的蛋白激酶磷酸化,而磷酸化的水平则直接影响了这些受体的功能特性,包括通道电导和受体膜定位等。近几年研究发现,PKC能促进NMDA受体和AMPA受体的转运上膜,但其具体的分子机制及两种转运的可能联系还有待于进一步探讨。本文主要目的旨在探讨PKC调控NMDA和AMPA受体转运上膜的可能分子机制。一、PKC通过间接激活CaMKII促进NMDA受体的转运NMDA受体在兴奋性突触功能中起着至关重要的作用。多种形式的突触可塑性都依赖于NMDARs的激活以及随后胞内Ca2+浓度的增加。因此,调节NMDARs功能对突触可塑性具有非常重要的意义。我们采用免疫印迹、免疫沉淀、免疫荧光染色,结合电生理学方法及小分子肽干扰技术,研究PKC激活后NMDA受体转运的可能分子机制。我们的研究结果发现,PKC激活不仅能够促进突触后NMDA受体表达增加,从而直接上调突触后NMDA受体功能,而且能通过间接激活Src酪氨酸激酶来上调NMDA受体功能。除此以外, PKC还可以通过与NMDA受体结合蛋白（NAPs）相互作用而促进NMDA受体转运到细胞膜。本文中我们发现CaMKII可能是一种介导PKC激活诱导的NMDA受体转运增加的NAP蛋白。PKC激活引起CaMKII自身磷酸化水平增加,以及随后CaMKII与NMDA受体结合增加,同时伴随功能性NMDA受体插入到突触后位点。PKC诱导的增强可以被CaMKII抑制剂AIP削弱,也可以被选择性的打断CaMKII与NR2A或NR2B结合的小肽Tat-NR2A和Tat-NR2B所抑制。而且,Tat-NR2A和Tat-NR2B各自选择性的阻断PKC诱导的LTP的诱导和表达阶段。进一步相互排除实验证明PKC和CaMKII共享某一共同信号通路增强NMDA受体的转运和LTP产生。总之,我们的结果支持这样一个解释或假设,即PKC通过间接激活CaMKII自身磷酸化使CaMKII与NMDA受体结合增加,从而促进NMDA受体的转运。二、PI3K通过激活aPKCλ调控AMPA受体的转运AMPA受体主要介导快速的突触传递,参与LTP的表达和维持。突触后AMPA受体数量变化和功能特性的调节可能是突触可塑性发生的一个主要机制。因此,了解AMPA受体转运的分子机制将具有非常重要的意义。我们采用免疫印迹、免疫沉淀、免疫荧光染色,结合电生理学方法及小分子肽干扰技术,研究PKC对AMPA受体转运的可能分子机制。我们的研究结果表明,一种特殊类型的非典型PKC——aPKCλ（atypical PKCλ）是PI3K诱导LTP的必要条件,可能是PI3K通过间接激活aPKCλ,促进功能性GluR1在突触后的表达,从而引起LTP;进一步研究发现,P62蛋白作为衔接蛋白（adaptor protein）辅助形成GluR1- P62-aPKCλ复合体,从空间上拉近aPKCλ与GluR1距离,促进aPKCλ对GluR1的磷酸化作用,进而调节其转运上膜。