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目的:啮齿动物幼年给与某些选择性5-HT重摄取抑制剂(SSRI)类抗抑郁药如西酞普兰(citalopram)、氯丙咪嗪等可导致成年后持续地行为异常,但多有矛盾报道,尚未成为成熟的评价模型,并且精细机制不明。本文探讨幼年注射氟西汀(fluoxetine,FLU)诱导的成年小鼠抑郁模型,采用更多的行为检测,并研究抗抑郁药的调节作用,为抑郁病理性动物模型的构建及药物机制研究提供实验依据。其中包括考察幼年小鼠注射氟西汀(fluoxetine,FLU)对成年后行为、脑区神经递质的影响,以及给予不同类型抗抑郁药FLU和去甲丙咪嗪(desipramine,DMI)是否有干预作用。方法:本课题从以下三个方面探讨生命早期暴露于氟西汀对成年小鼠行为、神经递质水平的影响。(1) ICR幼鼠出生后第4天到第21天(d4-d21)每窝随机连续腹腔注射生理盐水(NS,对照组)或氟西汀(fluoxetine /FLU,即postnatal fluoxetine treatment/PNF),剂量10 mg/kg,体积10 ml/kg,每日一次。抑郁样行为测试于6-7w龄开始进行。采用开场实验、悬尾实验、强迫游泳实验、新奇抑制摄食实验、高架十字迷宫实验和明暗穿箱实验检测成年小鼠是否存在抑郁、焦虑样行为改变。(2)小鼠在9-10w龄时,将幼年注射FLU的成年小鼠随机分4组,分别灌胃(i.g.)给予蒸馏水(PNF+W)、DMI(PNF+DMI,15 mg/kg)、FLU(PNF+FLU,10 mg/kg)和HAL(PNF+HAL,0.1 mg/kg),每天一次。幼年注射NS组(对照组,NS+W)给予蒸馏水。连续给药3周,每次行为测试前继续给药一次,1h后检测。该阶段检测抗抑郁药氟西汀(FLU)、去甲丙咪嗪(DMI)是否能够逆转幼年氟西汀所导致的行为改变。(3)应用高效液相色谱联合电化学检测法(HPLC-ECD)检测幼年注射FLU小鼠脑区神经递质和代谢产物水平是否改变,以及成年后给予抗抑郁药干预的影响。结果:1.幼年注射氟西汀小鼠成年后的行为学改变幼年注射FLU小鼠成年后悬尾不动时间、强迫游泳不动时间明显延长,开场活动测试中的水平跨格数和站立次数明显减少,表现为“行为绝望”和探究行为减少。同时,明暗穿箱次数较对照组显著减少而摄食潜伏期显著延长,呈现“焦虑样”行为改变。2.小鼠成年后慢性给予FLU和DMI干预成年后慢性给予FLU可增加幼年注射FLU小鼠成年后开场实验中水平跨格数、站立次数,恢复至对照组水平,即逆转小鼠成年后的探究行为减少;还可缩短小鼠成年后悬尾不动时间,即逆转小鼠成年后的“行为绝望”;增加幼年注射FLU小鼠成年后的明暗穿箱次数,逆转焦虑样行为改变。DMI对幼年注射FLU小鼠成年后的行为无显著影响。3.幼年注射FLU小鼠成年后海马、前额皮层单胺神经递质水平变化和抗抑郁药物的影响研究发现,幼年注射FLU小鼠成年后前额皮层去甲肾上腺素(norepinephrine , NE)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine /serotonin,5-HT)水平是降低的。成年后慢性给予FLU可通过增加5-HT水平,降低5-HIAA水平及5-HT代谢率来增强前额皮层的5-HT能神经传导,但对NE水平无影响。小鼠海马单胺水平各组间无显著差异。提示FLU增强5-HT能神经传导功能是在该潜在抑郁模型上发挥抗抑郁活性的重要机理。同时提示,幼年注射FLU对成年小鼠神经递质水平的影响具有脑区选择性(脑区敏感性差异)。成年后给予DMI和抗精神病药氟哌啶醇(haloperidol,HAL)对海马、皮层各单胺类递质及其代谢产物的含量无显著影响。结论生命早期FLU处理可导致ICR小鼠成年后出现持续的抑郁、焦虑样行为改变及NE、5-HT水平低下,慢性给予FLU干预可逆转5-HT水平低下和行为异常。神经递质检测与行为学实验的结果相一致,提示幼年注射FLU导致的成年小鼠行为异常与5-HT系统密切相关。本研究为幼年注射FLU诱导的成年小鼠行为异常这一潜在抑郁病理模型的构建提供了预测有效性的证据,同时,也为抗抑郁药物机制研究提供了实验基础。更为临床上孕妇和幼儿禁服或少服SSRI类药物提供了理论和实验依据,并且提供了治疗手段参考。