几种多功能纳米复合材料的设计合成及其在肿瘤协同治疗中的应用探索

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癌症是目前全球最致命的疾病之一,每年因为癌症而死亡的人数以数百万计。传统的化学疗法,放射疗法和手术治疗虽然已在临床上获得广泛应用,但同时会对机体产生严重的毒副作用。光学疗法(包括光热治疗和光动力治疗)作为新兴的癌症治疗方案,可以实现对肿瘤组织的精准治疗,且对健康细胞伤害较低,被看作是传统治疗手段的替代品。然而光学治疗中所需激发光源对组织穿透深度有限,这限制了光学治疗在深部实体瘤中的应用。另外,肿瘤微环境的乏氧状态,降低了活性氧的生成量,使其治疗效果受到限制。相比之下,声动力治疗是一种非侵入性的治疗手段,具有更深层的组织穿透力。然而,声动力的治疗效果同样受到肿瘤乏氧状态,以及声敏剂量子产率低等条件的限制。肿瘤免疫治疗能够调节自身免疫系统触发机体的免疫反应,但由于肿瘤环境内免疫反应的启动较为缓慢,在一定程度上限制了其在临床上的应用。同时,免疫治疗的疗效还会受到肿瘤特异性等原因的限制。气体治疗是近几十年开发的“绿色疗法”,然而单独的气体治疗对癌细胞的抑制效果甚微。随着纳米科学的发展,科研人员通过合理设计将多种纳米材料整合成多功能纳米平台,巧妙实现几种治疗手段相结合的治疗方法,在避免了单一治疗各自局限性的同时,赋予纳米杂化物创造性的优势,实现更高效的肿瘤治疗。为此,本文主要展开了以下研究工作:(1)ZIF-90纳米粒子作为小分子抗癌药的纳米载体已被广泛报道,然而化学治疗往往面临着药物提早泄露的风险,不仅降低了抗癌效率,还会毒害正常细胞。为了解决化学治疗中存在的问题,我们设计了一种核壳结构的纳米材料5-FU@ZIF-90@Zn0(FZZ)。在该纳米平台中,通过两种途径避免了化疗药的过早释放。首先,氧化锌作为纳米系统的外壳,与没有外壳的纳米材料相比,其在药物循环过程中能够有效延缓药物的释放。其次,ZIF-90和氧化锌只有在酸性的肿瘤微环境中才会降解释放出化疗药,实现了 pH可控的药物释放。以上双重保障极大限度地避免了化疗药泄露对正常细胞的毒副作用。另外,该纳米复合物实现了治疗-载体一体化,纳米载体在酸性的肿瘤微环境中降解产生锌离子后,既可以克服肿瘤细胞对化疗药的耐药性,又可以作为治疗剂调节一系列生理反应,抑制肿瘤生长。本研究通过构建治疗剂与药物载体一体化的多功能纳米复合物,通过联合化学治疗与离子治疗,在体内和体外的癌症治疗中都表现出对肿瘤的显著抑制,证明了协同治疗具有极高的治疗效率。(2)免疫治疗,特别是免疫检查点阻断法(ICB)的治疗效果受限于免疫抑制的肿瘤微环境(TME)。因此在临床治疗中,逆转肿瘤环境的免疫抑制状态仍然是重中之重。免疫原性细胞死亡(ICD)是激活抗肿瘤免疫的一种方式。在这项工作中,我们合成了 一氧化碳气体发生器C02-g-C3N4-Au@ZIF-8@F127(CCAZF),通过光催化生成一氧化碳气体,刺激大量活性氧的生成,从而成功诱导ICD,激活免疫反应。另外,传统的气体治疗由于气体释放的不可控性,会对正常组织细胞产生毒性作用,治疗效率极低。本研究所合成的CCAZF通过整合气体治疗与免疫治疗,实现光-pH双重响应的气体释放,在克服了单一气体治疗缺陷的同时,激活了先天性和适应性免疫,提高了协同治疗效率。最关键的是,本研究还将免疫检查点阻断剂PD-L1抗体与CCAZF联合使用,不仅有效地抑制了原发肿瘤的生长,而且有效地阻止了远端肿瘤的增殖和肺转移。本文创新性地将气体治疗与免疫治疗相结合,打破了单一治疗的局限性,为CO气体治疗提供了一条新的途径。(3)纳米酶结合了纳米材料和天然酶的双重优势,在过去的几十年里受到了广泛研究。然而大部分纳米酶的治疗基于肿瘤有限的内源性刺激物,这极大限制了其治疗效率。为解决以上问题,我们采用液体剥离技术合成了一种多功能二维纳米片B-OH@Cy5-PEG-NH2(BOP)。经过大量研究证实,BOP纳米片展现出良好的类过氧化物酶活性,在肿瘤微环境中能够产生高毒性的活性氧,抑制癌细胞生长。另外,本文还证明BOP纳米片具有较窄的带隙,经过超声刺激后,其电子(e-)-空穴(h+)对能够实现快速的分离,从而增加了活性氧的产量。更重要的是,本文首次研究了硼基纳米片的氧化降解性,这避免了传统无机纳米材料长期体内滞留引发的毒副作用。细胞和活体测试结果均表明,经过BOP治疗后癌细胞的增殖均受到抑制,这是由于SDT和纳米酶的协同治疗诱导大量活性氧生成,提高了抑瘤率。
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