【摘 要】
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目的尽管高级别浆液性卵巢癌（High-grade serous ovarian cancer,HGSOC）对铂类化疗非常敏感,但大多数中晚期的患者最终都会对铂类化疗产生耐药,而铂耐药一定程度上限制了铂类化疗在临床中的使用。靶向治疗药物及新一代测序（next generation sequencing,NGS）的出现及发展,为HGSOC患者的治疗提供了新思路。过去几年中,针对PARP抑制剂的研究及临
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目的尽管高级别浆液性卵巢癌（High-grade serous ovarian cancer,HGSOC）对铂类化疗非常敏感,但大多数中晚期的患者最终都会对铂类化疗产生耐药,而铂耐药一定程度上限制了铂类化疗在临床中的使用。靶向治疗药物及新一代测序（next generation sequencing,NGS）的出现及发展,为HGSOC患者的治疗提供了新思路。过去几年中,针对PARP抑制剂的研究及临床应用,极大改善了HGSOC患者的预后。然而,超过半数HGSOC患者可能存在PARP抑制剂原发或继发耐药,无法从该治疗中获益。因此有必要探索针对HGSOC靶向治疗的潜在新靶点。在这项研究中,我们使用广泛的、基于混合捕获的NGS检测来识别卵巢癌组织中可靶向的基因改变。方法选取2014年1月1日至2021年11月1日期间就诊于青岛大学附属医院肿瘤科,取肿瘤组织行NGS检测的21例晚期HGSOC患者。为扩大样本,利用病案系统查询2014年1月1日至2021年11月1日期间,于青岛大学附属医院行根治手术,并于术中取组织进行病理学检查,经病理学检查确诊为HGSOC的HGSOC患者47例,留取组织送实验室行NGS检测。所有进行NGS检测的68名患者根据国际妇产科联合会（International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）制定的标准进行分期,FIGO分期I期6例,II期15例,III期37例,IV期10例。我们评估的基因突变类型包括:碱基替换、插入和缺失、拷贝数改变和基因融合。我们将可靶向的基因改变定义为:可能影响临床决策或影响患者参加临床试验方式的碱基替换、插入和缺失、拷贝数改变和基因融合。应用cBioPortal数据库对比相关基因突变分布差异。通过临床随访分析可靶向基因改变与HGSOC靶向药物、免疫治疗等相关性。进一步生信分析ARID1A表达与免疫微环境之间的关系。结果在我们的研究中,通过NGS检测发现,14.7%（10/68）的肿瘤携带可能对PARP抑制剂敏感的BRCA1突变,此外有25.0%（17/68）携带BRCA1突变以外的其他重要的可靶向基因改变,包括:同源重组修复（homologous-recombination repair,HRR）通路相关基因（ATM,CDK12,FANCA,FANCD2）,PI3K/AKT/mTOR通路基因（FBXW7,PIK3CA,PTEN,TSC1,TSC2,NF1）,RAS/MAPK通路基因（KRAS,NRAS）,以及不属于上述通路的基因改变（ARID1A,FGFR1）。临床随访显示部分可靶向基因改变,如ARID1A、NF1等可指导HGSOC潜在的治疗选择,其中ARID1A突变可能预测免疫治疗疗效,NF1突变患者可能从依维莫司靶向治疗中获益。生物信息学分析显示ARID1A表达与免疫微环境密切相关。结论本研究发现39.7%（27/68）的患者具有至少一种可靶向的基因改变,14.7%（10/68）的HGSOC患者携带BRCA1可靶向突变,25.0%（17/68）的患者携带BRCA1以外的靶向药物敏感突变,部分患者可能从NGS检测指导的靶向治疗或者免疫治疗中获益。因此,对HGSOC组织进行NGS检测从而识别患者可靶向的基因改变,有助于指导临床个性化和精确治疗。
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