阿尔茨海默病（AD）的病理性特征是Aβ肽沉积和Tau蛋白神经原纤维缠结。Aβ肽由39-43个残基组成,其中Aβ42毒性大并易于聚集,Aβ40则含量最为丰富,因此对Aβ40和Aβ42的聚集过程、机理及防控的研究十分关键。在本文的研究中,主要开展了三方面工作,即探讨了天然药物氯碘氢奎（CQ）、丹参酮（TS）、赤藓红B（ER）及其衍生物对Aβ单体的诱导误折叠及低聚物聚集过程的抑制和S型Aβ纤维解聚集作用。每部分都是通过力场的构建、docking的处理以及几种药物与蛋白的模拟分析等来依次展开的。在单体中,药物对三种不同pH环境下Cu²⁺诱导的Aβ42单体（模型Ia-δδ,IIa-εδε和IIa-εεε）具有抑制效果。其中RMSD和二级结构的波动主要受β2区域影响,且药物的存在不仅抑制了Ia-δδ单体模型中coil/turn到β-sheet的转化,而促进了coil/turn到helix的逆转化。将结合能分为两种:负结合能和正结合能。对于第一种ΔE_vdw是导致结合能大小的决定因素,中性药物CQ作用到高pH中有最强的键结合能。对于第二种结合结合能,ER的加入均使得所有体系螺旋结构增加,在Ia_-δδ单体模型中ER效果优于TS。但在IIa-εδε单体模型中加入ER,其结合能却表现为负值（-22.5 kJ/mol）,相比于其他体系负值,其要小的多。ER主要作用在Aβ42表面的DR区,药物与DR区接触残基的静电排斥和疏水作用使得DR与β2这两个末端残基间难以接触,其中ER在IIa-εδε单体模型中与Cu²⁺配位的关键残基H13/H14键合,同时带正电的Cu²⁺中和了一部分静电排斥,使得结合能整体表现为负值,这体现了金属离子Cu²⁺在ER作用体系中的重要协同作用。而中性药物通过疏水作用,部分的π-π堆积、氢键作用等来抑制Aβ聚集。一方面,与K16/F19/L34等形成原纤维的关键残基作用,从而避免Aβ42单体进一步形成纤维结构;另一方面,通过插入到无序结构中,使得药物与周围残基之间的接触数目将会很大,相对应的键结合能也会增大。在低聚物中,组氨酸作为β-淀粉样蛋白（Aβ）假说的内在起源,在Aβ聚集中起着至关重要的作用。为了研究聚集早期的组氨酸行为,我们首先在原子水平上模拟具有不同组氨酸异构体状态（ε或δ）的Aβ40/42五聚体。结果表明,5个（δδδ）₄₀和（εδδ）₄₂单体可以迅速促进稳定的五聚体形成。（εεε）₄₀和（εεε）₄₂优选在早期聚集中形成五聚体低聚物,而（δδδ）₄₀和（εδδ）₄₂改变了聚集路径并直接聚集成含量丰富的β-sheet五聚体。加入药物后,β-sheet和氢键含量的降低进一步表明,这些药物中的任何一种均可抑制低聚物聚集且药物在初始阶段主要是减少二级结构含量,而后期阶段则在改变结构构型中起作用。由结合能,我们知道结构不同,同一药物具有不同的能量。在低聚物中主要由于（δδδ）₄₀和（εδδ）₄₂的结构具有更多的β-sheet,故具有更强的刚性和静电排斥力。用DLVO理论适用于ER-低聚物系统,如果ER浓度足够低并且ER恰好接触带正电荷的残基,则它们的结合能将为负。而对于结构变化,（εεε）₄₀和（εεε）₄₂效果优于组氨酸异变五聚体。ER主要与低聚物的带电残基作用,且由于组氨酸在聚集过程中的作用使得（εεε）₄₂-er的效果要好于（εεε）₄₀-er。我们的组氨酸互变异构和药物加入的结果可以扩展对错误折叠疾病的理解,并可能为理解AD的互变异构假说打开一扇新的大门。在纤维中,我们在分子水平上研究了Aβ42单层2MXU、双层5KK3原纤维和天然化合物TS1/TS0及带2个负电的ER之间的解聚集机制。天然TS1/TS0倾向于作为一个整体插入2MXU的腔体,使得纤维表面张开并扭曲构象,进一步破坏后续单体沿纤维轴的有序生长。对于双层的5KK3,TS1/TS0有一部分插入空腔,导致两层之间的分离。我们发现在不同的两个原纤维系统中,降低氢键数目,β-折叠含量或两者兼有等一般标准来评估药物对Aβ42的解聚能力将不再适用。Aβ42纤维与带电荷的ER的解聚集机理与中性分子不同。除了不适用一般标准外,ER和Aβ42原纤维之间的正结合能也违背了“配体对β淀粉样肽的亲和力可有效改变其聚集并抑制细胞毒性”的假设,但发现其解聚集能力却比中性药物强。带电ER的解聚集能力来自其导致纤维更强的变形能力,将单层2MXU结构扭曲为锥形,将双层5KK3进一步分成两部分,这与实验观察结果非常吻合。我们当前的结果不仅有助于了解天然药物分子的抑制和解聚集效果,也有助于为以后新药物的开发设计指明方向。