2-[4-(2-甲基-1-丙烯基)苯基]丙酸是山东新华制药股份有限公司在布洛芬原料药分析过程中新发现的一种杂质,很多新华布洛芬原料药用户对该杂质都给予了较多的关注。但各国药典对该杂质均没有收录,客户对该杂质亦没有进行相关研究,更无法对该杂质进行准确定量,给样品接收带来很多的麻烦和不利影响,也给质量控制带来相当大的工作量和难题。本文利用制备色谱对该杂质进行制备,并对杂质进一步精制后进行化学结构解析,最终确定了该杂质的结构。然后对其进行分析方法研究,找出最佳的色谱条件,并进行方法学验证。随机选取布洛芬样品进行测定,以验证所建分析方法是否适用于布洛芬中2-[4-(2-甲基-1-丙烯基)苯基]丙酸杂质的含量测定。通过研究布洛芬合成的起始物料,探明了布洛芬中2-[4-(2-甲基-1-丙烯基)苯基]丙酸的产生机理和来源,最后对该杂质的消除和降低工艺进行了研究,找到了一条消除和降低该杂质的合适有效的工艺路线。论文首先通过制备色谱制备该杂质,并通过高效液相色谱、质谱、核磁共振等方法对该杂质进行定性分析及结构解析。随后建立了布洛芬中2-[4-(2-甲基-1-丙烯基)苯基]丙酸及布洛芬含量的高效液相色谱测定方法。为了兼顾布洛芬含量和该杂质含量的准确定量,在该方法中同时运用了内标法和校正面积归一化法两种定量方法,分别对2-[4-(2-甲基-1-丙烯基)苯基]丙酸和布洛芬进行定量。在方法建立过程中,对测定条件进行了优化,包括色谱柱、流动相、检测波长等,确定了最佳色谱条件。同时进行专属性、准确度、精密度、线性及范围、耐用性、检测限及定量限等方法学验证。通过研究得出了最佳高效液相色谱法条件：检测波长254nm；色谱柱：Agilent Zorbax SB-C18(4.6×250mm,5μm);流动相：1%氯乙酸溶液(用氨水调pH=3.0)乙腈=40：60。验证结果表明,该分析方法的专属性,精密度、线性及范围、准确度、耐用性均符合要求,灵敏度高,对布洛芬样品溶液存放时间变化的耐用性试验合格,证明了布洛芬样品溶液非常稳定,适合2-[4-(2-甲基-1-丙烯基)苯基]丙酸杂质的测定。本课题建立的方法不但可以更好地控制2-[4-(2-甲基-1-丙烯基)苯基]丙酸杂质的含量,对布洛芬的含量也能通过内标法准确测定,该分析方法灵敏度高、简便、准确、分析周期短,对布洛芬成品的质量控制有重要意义。通过对布洛芬合成起始物料异丁苯的研究,结合气相-质谱联用分析,在异丁苯中发现2-甲基-1-苯基丙烯,并通过异丁苯的合成工艺路线找到了2-甲基-1-苯基丙烯的生成原理,并最后探明了布洛芬中2-[4-(2-甲基-1-丙烯基)苯基]丙酸的来源和产生机理。最后根据该杂质的结构和化学特性,对该杂质消除和降低的相关工艺路线进行了研究。尝试筛选不同的方案,如氧化剂的筛选、氧化剂加入浓度及加入量的试验,通过一系列数据对比和反复试验,最后确定了降低杂质含量的合适工艺路线。通过该工艺的实施,为布洛芬进一步提高质量、降低生产成本、提高客户满意度奠定了坚实的基础。