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目的:探讨1例遗传性卵巢癌的致癌机制,并对家系中所有女性进行了国际公认与家族遗传性卵巢癌有一定关联的BRCA1/2基因及MSH2基因外显子的测序分析,以探索这个家系中是否存在有意义的错义突变,分析其可能的致病机制,并对其家系中的高危人群制定个性化的随访和诊治方案。方法:详细询问先证者的病史、辅助检查结果及家族信息,绘制家系图谱,了解其发病特点;对该家系所有健在的女性成员均抽血取样,对已逝患者提取病理组织样本,同时抽取患同样病理类型的散发性卵巢患者2名的血样,作为对照组。提取RNA后应用PCR扩增,将PCR产物行直接测序比对,以探索这个家系中是否存在有意义的错义突变,对突变可能导致的蛋白质结构及分子构象进行预测和相关研究。结果:1.在此家系中,明确诊断为卵巢癌者3人,病理均为卵巢浆液性囊腺癌,与相关文献中所报道的遗传性卵巢癌病理类型相符,且与散发性卵巢癌相比,发病年龄早、容易出现转移及复发;2.BRCA1全基因测序共发现突变8处,其中无意义突变3处(2314C>T,2543T>C,4540T>C);已有记录突变2处,分别与宫颈癌(2844C>T)及子宫内膜异位症(3345A>G)相关;新发现突变3处(3780A>G,5069 A>G,3326A>T),尚无文献报道。在3处新发现的突变中,3780A>G、5069A>G造成氨基酸变化,而3326A>T突变则造成Arg突变成终止密码子。3名确诊为卵巢癌的患者共同存在3326A>T突变;3.BRCA2全基因测序共检测出突变7处,其中无意义突变5处(3623A>G,4034T>C,4790A>G,6740G>C,7469A>G);无记录突变1处(1716T>A);有记录突变1处(1342A>C),与乳腺癌相关。3名确认为卵巢癌的患者共同存在1342A>C突变;4.MSH2全基因测序共发现突变2处(1380C>A、2011A>G),仅存在于1名卵巢癌患者中,其余女性检测均为阴性;5.无家族肿瘤病史的卵巢浆液性囊腺癌患者BRCA1/2、MSH2基因测序均正常。6.在III代女性基因检测中发现BRCA2基因1342A>C突变携带者4人,其中1人同时携带BRCA1基因3326A>T突变,目前4人随访检查均未发现明显异常。结论:根据基因检测分析,此家系为典型的遗传性卵巢癌家族,所检出的BRCA1基因杂合突变3326A>T和BRCA2基因杂合突变1342A>C极可能是该家族遗传性卵巢癌的致病基因。现有的研究及调查提示BRCA2基因杂合突变1342A>C与乳腺癌的发生高度相关,而BRCA1基因3326A>T使该位点上精氨酸突变为终止密码子,导致翻译终止、蛋白缩短、分子模型构象发生巨大变化。由此推测,该家系BRCA1基因3326A>T与BRCA2基因1342A>C两者突变相互协同作用共同导致了该家族卵巢癌的发生。针对可疑致癌基因的突变位点在全家系女性中行基因筛查,获得家族中患癌的高危人群,并对其进行随访,做到早发现、早诊断、早治疗,必要时可行预防性治疗。在欧美国家,BRCA1/2基因突变的检测已成为卵巢癌高危人群重要的筛查手段,但在中国,有关高危家族卵巢癌患者和散发性卵巢癌患者的外周血BRCA1/2基因突变的研究并不深入。目前尚未有中国人遗传性卵巢癌BRCA1/2基因常见突变位点的详细报道。本研究着手于临床一典型的遗传性卵巢癌家系,并通过基因测序发现了BRCA1/2的两个相对固定突变位点,对中国人群遗传性卵巢癌的致癌基因检测进行了一次有益的探索和尝试。