细胞每时每刻都在接收、传递、整合外界信号，并对一些重要信息做出及时有效的反应。无论低等还是高等生物体内都存在一套完整的信号转导系统，该系统能够把来自细胞表面或内部的信息逐级传递到特定的效应器分子，从而启动一种或多种细胞效应。细胞核是接受外来信号的最后一站，而调控基因表达无疑是细胞对外界信号做出的最具“决定性”的反应。无论是组蛋白还是转录机器，都能对传入细胞核的信号做出特定反应，从而激活或沉默某些基因的表达。作为维持转录自我平衡的重要形式，转录因子活性的自调节及转录因子间相互干预在基因表达调控过程中发挥着重要的作用。近来，我的研究工作揭示了两个转录调控相关的细胞分子事件，为转录因子活性自我调节以及转录因子间的干预作用提供了新的证据。现将这些实验结果总结如下：　　 1.硫氧还蛋白(Trx)介导负反馈调节PPARα的转录活性　　 研究发现，核受体超家族成员PPARα和二硫键还原酶Trx在细胞内形成一个负反馈环路，该通路能反馈性抑制PPARα的转录活性。首先，Trx被鉴定为PPARα的靶基因。PPARα的激活不仅能诱导Trx表达，而且能刺激后者从胞浆向胞核转位。在细胞核内异位过表达Trx能显著抑制PPARα组成型及配体依赖的转录活性。作为PPARα靶基因，肉毒碱酰基转移酶(MCPT1)，脂肪酰辅酶A脱氢酶(MCAD)及载脂蛋白A-Ⅰ(apoA-Ⅰ)的表达均能在转录或蛋白水平受到核Trx的抑制。核Trx对PPARα的抑制作用取决于Trx的氧化还原活性，且能被过表达硫氧还蛋白还原酶(TrxR)或敲低硫氧还蛋白相互作用蛋白(Txnip)所进一步增强。哺乳动物单杂交实验显示，Trx能特异性抑制PPARα的AF-1反式激活区。凝胶电泳阻滞实验揭示了Trx能抑制PPARα同DNA的结合。我们的研究揭示了调节PPARα活性自我平衡的新机制，该机制很有可能涉及到PPARα相关的生理和病理过程。　　 2.NF-κB p65亚基通过调节组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶同转录因子Nrf2-MafK的相互作用从而抑制抗氧化反应元件(ARE)介导的基因表达　　 NF-κB的组成型激活是肿瘤和慢性炎症的特征。NF-κB能否影响抗炎和抗肿瘤基因的表达?我的研究表明：NF-κB p65亚基能在转录水平抑制抗炎和抗肿瘤的Nrf2-ARE信号通路。在NF-κB和Nrf2同时激活的细胞里，p65单向拮抗Nrf2的转录活性，在p65过表达的细胞里，ARE介导的血红素加氧酶(H0-1)的表达受到强烈抑制。p65对ARE的抑制不依赖于p65诱导NF-κB靶基因的能力。共转染和RNA干扰实验揭示了在该过程中共同发挥作用的两种机制：(1)p65通过与Nrf2竞争结合CREB结合蛋白(CBP)的CH1-KIX结构域，选择性地剥夺与Nrf2而不是与MafK相互作用的CBP，导致Nrf2反式激活能力的丧失。(2)p65通过增强MafK-HDAC3及CBP-HDAC3间的相互作用促进ARE招募HDAC3，从而导致染色体局部组蛋白去乙酰化。该研究揭示了NF-κB促炎和促肿瘤的新的分子机制，为致病信号战胜生理防御信号提供了新的例证。