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癌症是导致人类死亡率最高的疾病。目前治疗癌症最常用的方法是手术、化疗和放疗。然而,化疗存在药物选择性差、毒副作用严重和耐受性差等缺陷,导致化疗药物的治疗指数显著下降。因此,开发新型抗肿瘤药物以克服现有肿瘤治疗药物存在的缺陷刻不容缓。新药研发是一项高风险、高投入的复杂智力创造过程,其中,先导化合物的发现与优化是关键。而基于机制的理性药物设计策略,对现有药物结构进行修饰改造,从中发现有苗头的先导物是新药研发最经济可靠的手段。氟喹诺酮作为临床广泛使用的抗菌药物,其作用机制是通过抑制细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶IV而发挥抗菌作用。基于拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要作用靶点,因此,通过结构修饰,可将氟喹诺酮的抗菌活性转化为抗肿瘤活性。研究表明,氟喹诺酮C-3羧基（-COOH）并非是抗肿瘤活性所必需的药效团,利用生物电子等排原理,用其生物等排体替代可具有抗肿瘤活性,为抗肿瘤氟喹诺酮分子的设计提供新构思。基于靶向抗肿瘤小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂（PTKIs）药物已取得重大进展,不同结构类型的多个化合物已成功应用于临床治疗癌症,并取得良好的靶向治疗效果。因此,本文试图将PTKIs中的重要药效团—脲（-NH-CO-NH-）结构,用于氟喹诺酮C-3羧基的等排体,进而设计合成30个氟喹诺酮芳基脲类目标化合物,进一步开展了抗肿瘤氟喹诺酮结构修饰的新途径,以期通过优势骨架的迁越与拼合实现活性的叠加,为更新抗肿瘤氟喹诺酮分子结构的构建提供依据。本文以临床使用的抗菌氟喹诺酮药物（左）氧氟沙星为原料,与羰基二咪唑（CDI）缩合生成（左）氧氟沙星咪唑酰胺,接着与盐酸羟胺发生胺解反应生成（左）氧氟沙星羟肟酸,通过Lossen重排反应生成氟喹诺酮-3-胺关键中间体。中间体氟喹诺酮-3-胺与氯甲酸苯酯发生酰化反应,生成N-苯氧酰基喹诺酮-3-胺,最后与芳香胺缩合得到预期的氟喹诺酮芳基脲类目标化合物,其结构经1H NMR、LC-MS和IR确证。用MTT法评价了所合成的30个目标化合物对人胰腺癌细胞Capan-1和Mia-paca-2及人胃癌细胞BGC-823和SGC-7901的体外抗细胞增殖活性。结果表明,目标化合物对实验癌细胞的抗增殖活性显著强于母体氧氟沙星和左氧氟沙星,含有3-氯（6g）、3,4-二氯（8b）、2-甲基（8l）和4-三氟甲基（8o）强于其他取代基。其中化合物6g、6i、8b、8c、8j、8k、8l、8m、8o对四种实验癌细胞株的IC50低于10μg/mL。尤其是6g、8b、8l、8o对四种实验癌细胞株的IC50低于5μg/mL,活性与对照抗肿瘤药阿霉素相当,其中8o活性最佳。同时,Hoechst 33342染色实验结果表明,化合物6g和8o对Capan-1和Mia-paca-2及BGC-823和SGC-7901的细胞凋亡呈剂量依赖性,进一步证实氟喹诺酮类脲类目标化合物,能明显的抑制人胰腺癌细胞Capan-1、Mia-paca-2,人胃癌细胞BGC-823、SGC-7901细胞的增殖,能促进这四种细胞的凋亡。通过免疫印迹法分析目标化合物6g和8o作用于胃癌细胞BGC-823后caspase-3蛋白的表达,结果表明上调caspase-3蛋白表达水平可能是6g和8o抑制胃癌细胞BGC-823增殖的作用机制之一。综上所述,用靶向蛋白酪氨酸激酶抑制剂的优势药效团脲结构,作为氟喹诺酮C-3羧基的等排体,构建的氟喹诺酮芳基脲类化合物有利于提高其抗肿瘤活性,为氟喹诺的抗菌活性向抗肿瘤活性转化提供了新的结构修饰思路和方法。