【摘 要】
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目的:支气管肺发育不良(Bronchopulmonary Dysplasia,BPD)是新生儿慢性肺病,可能导致成年期肺部、心血管和脑部疾病的风险增加。BPD死亡率较高,特别是在极早产儿中。BPD通常是由机械通气、高氧和未成熟肺部感染引起的,表现为肺泡和肺血管系统发育障碍以及肺动脉高压。BPD肺部的特征性病理特征包括:微血管发育受到抑制,广泛的细胞外基质(Extracellular matrix,
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目的:支气管肺发育不良(Bronchopulmonary Dysplasia,BPD)是新生儿慢性肺病,可能导致成年期肺部、心血管和脑部疾病的风险增加。BPD死亡率较高,特别是在极早产儿中。BPD通常是由机械通气、高氧和未成熟肺部感染引起的,表现为肺泡和肺血管系统发育障碍以及肺动脉高压。BPD肺部的特征性病理特征包括:微血管发育受到抑制,广泛的细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)重塑,肺泡化受损,轻度间质增厚和炎症。临床试验中,许多干预措施被提出用以降低BPD的风险。然而,仅有少数展现出显著的治疗效果。因此,进行早期疾病预测对于BPD的预防十分必要。本研究的目的是鉴定并分析正常和患有BPD的新生小鼠肺组织之间多肽组学的差异,并从多肽角度探寻找BPD的发病机制。方法:本研究采用:(1)高氧处理出生24小时内新生小鼠建立BPD小鼠模型。在出生后第9天(PND 9)获得正常小鼠和BPD小鼠的肺组织,通过组织切片确定小鼠模型建立情况。(2)采用无标记液相色谱-质谱(Liquid Chromatograph Mass Spectrometer,LC-MS/MS)方法对两组肺组织样品的多肽组学进行鉴定,并分析了肽的一般特征,例如氨基酸数,分子量(Molecular Weight,MW)和等电点(Isoelectric Point,p I)。通过基因注释(Gene Ontology,GO)和信号通路富集分析以探索差异表达的多肽及其前体蛋白的潜在功能。通过Uni Prot数据库和STRING分析差异表达的多肽及其前体蛋白的蛋白质-蛋白质相互作用。(3)通过多个数据库及文献分析,筛选可能与BPD发病相关的候选多肽,并利用BLAST工具确定跨物种候选多肽的氨基酸序列的保守性。结果:(1)肺切片的组织学分析显示BPD组中显着的肺泡简化和异常肺血管形成,表明BPD新生小鼠模型建立成功。(2)质谱检测结果显示,鉴定了3704个多肽,与对照相比,有63个多肽在BPD组的肺组织中差异表达。其中,31种多肽下调,32种多肽上调。大多数多肽的长度小于24个氨基酸,相对分子质量为1,000-3,500Da,等电点为3.0-7.0。在下调的多肽中,多肽切割位点的四个主要氨基酸是赖氨酸(L),赖氨酸/丝氨酸(L/S),赖氨酸(L)和苯丙氨酸(F),而在上调的多肽中,多肽切割位点四个主要的氨基酸是赖氨酸(L),丙氨酸/赖氨酸/丝氨酸(A/L/S),赖氨酸(L)和苯丙氨酸/缬氨酸(F/V)。生物信息学分析表明,差异表达的多肽可能在BPD的病理生理过程中发挥潜在作用。我们经筛选发现,来自聚嘧啶束结合蛋白1(PTBP1)功能域的下调多肽以及来自电子传递黄素蛋白亚基α(ETFA)功能域的上调多肽保守性高,并可能参与BPD病理生理过程。结论:在建立的高氧诱导的BPD新生小鼠模型中,肺切片的组织学分析显示BPD小鼠肺泡化受损和肺血管化异常,这是临床上BPD的典型组织病理学特征,表明我们的BPD模型建立成功。来自CTL组和BPD组小鼠的肺组织中的多肽学存在显著差异。生物信息学分析表明,差异表达的多肽可能在BPD的病理生理过程中发挥潜在作用。本研究从组织内源性多肽角度入手,为进一步探究BPD发病的分子机制提供新的见解。
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