口腔溃疡是临床上十分常见的口腔黏膜疾病,而且极易反复发作,口腔溃疡发作时整个溃疡面会有明显的烧灼感并伴有疼痛。氨来呫诺(Amlexanox)是FDA批准的唯一用于治疗口腔溃疡的药物,具有促进溃疡愈合和预防复发的作用。但是该药的止痛效果还不令人满意。盐酸罗哌卡因(Ropivacaine Hydrochloride)亲水性较强,脂溶性低,再加上其内在的血管收缩作用使其容易在局部滞留,是一种较理想的局部麻醉药。传统的口腔粘附片为了延长药物在口腔的滞留时间,需要加入生物粘附性材料,这在一定程度上阻碍了药物的快速起效。基于上述原因,本课题将氨来呫诺与盐酸罗哌卡因组合,并通过新颖的速释/缓释双层片剂型设计充分发挥药物的各自特点,更好发挥快速止痛、促进愈合的治疗目的。本课题研制的口腔粘附速释缓释双层片,局麻药盐酸罗哌卡因位于速释层,可发挥快速起效的作用;氨来呫诺位于缓释粘附层,速释层崩解药物释放的同时,氨来呫诺缓释层能较持久地粘附于溃疡面,发挥保护病灶和缓慢释放药物的作用。本课题研究内容主要包括:盐酸罗哌卡因速释层的处方优化、粘附材料的粘附特性研究、氨来呫诺粘附层的处方优化,盐酸罗哌卡因氨来呫诺速释缓释双层口腔粘附片的制备和质量评价,速释缓释双层口腔粘附片的初步稳定性研究,速释缓释双层口腔粘附片的口腔释药研究。本课题首先在盐酸罗哌卡因速释层的处方优化中,以口感、崩解时限和溶出度为指标,对填充剂、崩解剂的种类和用量,进行了筛选。优化后的处方为盐酸罗哌卡因2mg、L-HPC1.65mg(5%)、MCC14.67mg、甘露醇14.67mg、阿斯巴甜0.5mg、硬脂酸镁0.5mg,崩解时限约为19.4s,体外释放度试验表明当溶出时间约为5min时盐酸罗哌卡因速释片的溶出度达95%以上。对生物粘附材料CP974p和HPMC K4M的粘附性进行单因素考察,以口腔粘附片的粘附力、溶胀率和粘附时间为指标进行影响因素的考察。结果发现CP974p与HPMC K4M之间的比例与片剂的粘附力、溶胀率和粘附时间存在一定的关系,当CP974p与HPMC K4M之间的配比在1:2~2:1之间时,空白口腔粘附片的粘附力较大、溶胀率适宜、粘附时间也较长。采用粉末直接压片法制备氨来呫诺缓释粘附层片,以口腔粘附片的粘附力、溶胀率和粘附时间为指标,单因素考察生物黏附制剂CP974p与HPMC K4M的比例,在此基础上采取直接粉末压片制备氨来呫诺单层口腔粘附片,确立最优的处方,并建立了含量测定方法。本文采用粉末直接压片和二次压片法制备盐酸罗哌卡因氨来呫诺速缓释双层口腔粘附片,通过对片剂的粘附力、崩解时限、释放度的测定,确定了盐酸罗哌卡因氨来呫诺速缓释双层口腔粘附片的最终处方。结果显示最优处方的片剂粘附力较大,崩解时限较快,释放度较好,而且具有良好的口感、工艺稳定可控。本文还建立了双层口腔粘附片的质量控制方法。通过对口腔粘附片的影响因素实验和加速试验进行初步的稳定性考察,结果显示质量稳定,为其后期的包装储存提供参考。通过对健康志愿者研究双层口腔粘附片在人体口腔内的释药情况,可知双层口腔粘附片的盐酸罗哌卡因速释层能快速起效,氨来贴诺缓释粘附层在口腔内维持较长时间的药物浓度,试验过程中志愿者的口腔黏膜未产生刺激或者疼痛感,具有较好的舒适性和顺应性。