在无菌药品的生产中,防止微生物污染、内毒素污染、颗粒物污染一直是无菌药品生产企业关注的重点。灭菌不仅要实现杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽孢,最大限度是提高药物的安全性和有效性,同时还要保证药物的稳定性及临床疗效,因此选择适宜的灭菌方法对保证产品质量具有重要意义。本人所在工作单位是以生产非最终灭菌无菌原料药为主的药品生产企业,随着《药品生产质量管理规范》(2010年修订)的实施以及本企业与欧盟GMP和FDA cGMP等国际高端市场认证的接轨,需要建立非最终灭菌无菌原料药无菌保证体系并进行相应的验证1非最终灭菌无菌原料药的工艺特点在研究本公司生产的各个非最终灭菌无菌原料药工艺流程的基础上,归纳出非最终灭菌无菌原料药的基本工艺流程：粗品溶解后经无菌过滤后进入结晶罐结晶,然后进行过滤、洗涤、干燥、颗粒、包装。在无菌过滤后的各工序生产中采用的是无菌生产工艺,对空调净化系统、灭菌和除菌系统、人员无菌操作要求非常高。无菌产品直接进入人体血液,应在整个无菌工艺过程中控制微生物、内毒素和微粒污染,由于无法对半成品进行灭菌处理,并且该类工艺在生产过程中有暴露带来的污染风险,因此在该类工艺中应更关注无菌工艺的失败带来的风险。2非最终灭菌无菌原料药的主要风险非最终灭菌无菌原料药无菌保证的风险主要来自于产品灭菌／除菌前微生物污染水平的控制、灭菌／除菌工艺的可靠性、包装容器的密封完整性、无菌工艺模拟验证和无菌保证管理体系。本文基于企业的实际情况和作者的个人经验结合GMP实施指南,分析了影响非最终灭菌的主要风险并制定了主类风险的控制措施。3非最终灭菌无菌原料药无菌保证的验证验证是GMP的基本要求,是制药企业质量保证体系的一部分。验证能够确保制药企业有关操作的关键要素得到有效控制,确保产品质量符合要求,从而保护患者的生命安全。世界各国GMP均对验证给出了明确的定义。我国GMP(2010版)中验证的定义为：“证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动”。在制药行业发展历程中,验证是GMP不断创新发展的里程碑,是质量管理体系持续稳定运行的必要基础,是更高的质量保证方法。验证在GMP中所体现的价值和所发挥的作用有：符合法规要求,降低患者风险；优化生产工艺,保证药品质量；降低质量成本,提高经济效益。对于非最终灭菌的无菌原料药,为使生产过程符合预定的标准,保证工艺稳定运行,所做的验证主要有洁净厂房与空调净化系统验证、灭菌设备验证、无菌过滤系统验证、包装密封完整性、无菌工艺模拟试验、人员出入B级洁净区验证、消毒剂消毒效果验证、为支持验证所做的生物指示剂含菌量复核,查出检的菌落纯化、分离和鉴定：为进行环境监控做了表面微生物擦拭法验证等。尤其对除菌过滤工艺验证和无菌工艺模拟试验进行了探索,对无菌过滤器的细菌挑战、化学兼容性试验、溶出物验证在工业化生产中如何具体实施验证进行了研究,对非最终灭菌无菌原料药的无菌工艺模拟试验具体如何实施进行了研究,同时对环境监测中发现的的菌落进行了分离并委托山东省药品检验所进行了鉴别。本课题研究的意义和结论1非最终灭菌产品的无菌保证是基于风险分析和系统的理念,在各系统均处于有保证的前提下,无菌才能够有保证。2基于《药品生产质量管理规范》(2010年修订)(简称：GMP)的基本原则,参考国际通行的技术指导原则,将非最终灭菌无菌原料药的无菌保证体系建立的方法及验证方法作为GMP的附录,有利于我国制药企业更好地建立无菌保证体系和验证手段。2对非最终灭菌无菌原料药影响无菌保证的关键因素进行重点分析和验证：(1)产品灭菌前微生物污染水平的控制；(2)灭菌／除菌工艺的可靠性；(3)包装容的密封性；(4)无菌工艺模拟验证(5)良好的生产质量管理等。4随着我国制药企业对非最终灭菌无菌保证的认识不断提高,通过系统的验证和良好的生产质量管理,我国非最终灭菌无菌药品的无菌保证水平会不断的提高并与国际制药水平接轨,非最终灭菌的无菌药品的质量更有保证,人民用药更安全,也有利于我国非最终灭菌的无菌药品更多地参与国际竞争。