吲哚美辛具有抗炎、解热及镇痛作用,其作用机理为通过抑制环氧化酶,从而减少前列腺素的合成,制止炎症组织痛觉神经冲动的形成,抑制炎性反应。该药1963年上市,用于临床已有40多年历史。然而吲哚美辛为水难溶性药物,其口服生物利用度低,这大大限制了它的临床应用。本实验将吲哚美辛制成固体分散体,提高了吲哚美辛在水中的溶解度和溶出速率,再进一步制成肠溶片,从而提高了药物的溶出度及生物利用度,这对于减少药物的临床使用剂量、降低毒副作用和提高疗效具有重大的意义,为临床应用奠定了基础。本论文的具体研究内容如下:1.体外分析方法的建立建立了紫外分光光度法测定吲哚美辛固体分散体体外释药的方法,实验证明辅料对吲哚美辛的紫外吸收无影响,吲哚美辛的平均回收率接近100%,且吲哚美辛在PH6.8的人工肠液中24小时内稳定。建立了高效液相色谱法测定吲哚美辛固体分散体包衣片含量的方法,实验结果表明方法快捷、灵敏,专属性强,其方法学均符合要求。2.吲哚美辛固体分散体的制备及稳定性考察本实验制备的固体分散体系能显著增加难溶性药物吲哚美辛的溶出度,X-射线衍射表明环吲哚美辛在固体分散体中部分以无定形状体,部分以微晶状体分散;傅立叶红外扫描图谱证实在固体分散体的形成的过程中载体与吲哚美辛无相互作用;扫描电镜进一步直观的验证了固体分散体形成了不同于原料药和物理混合物的新形态。体外释药实验表明,固体分散体在不同溶出介质、溶出方法、转速下,有不同的释药行为。将吲哚美辛固体分散体分别进行高温、高湿、强光条件下的影响因素实验及长期实验,结果表明吲哚美辛固体分散体在高温、光照条件下,外观、溶出度和含量各项指标无明显影响。在高湿度的实验条件下,吲哚美辛固体分散体容易吸湿增重,15min时的溶出度减少,含量降低,在室温情况下保存三个月,吲哚美辛固体分散体物理性状、含量、溶出度均未见明显变化。3.吲哚美辛固体分散体片的制备采用粉末直接压片法制备吲哚美辛固体分散体片,以片的崩解时限、以及压片物料的流动性为主要的考察指标,先进行单因素考察,筛选了崩解剂、填充剂、润滑剂的种类以及它们的用量。并进一步采用三因素三水平正交试验设计对填充剂、崩解剂、压片压力进行了优化,得出吲哚美辛固体分散体片的最终处方:吲哚美辛固体分散体100mg,微晶纤维素和直压乳糖(1:1)272mg,PVPP24mg,硬脂酸镁4mg(400mg/片)。固体分散体片片的溶出度明显高于普通片。测得压片物料的临界相对湿度为68.57%,说明压片时应控制环境相对湿度在68.57%以下。4.吲哚美辛固体分散体片包衣工艺研究本研究选用肠溶辅料Eudragit L100-55,采用薄膜包衣技术制备吲哚美辛固体分散体肠溶片方法可行,工艺简单,重现性好。制备的肠溶片在HCL溶液(0.1mol/L)中2h无崩解和裂片,在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中的释放度均符合中国药典要求。包衣液处方为:尤特奇L100-55 15g、PEG6000 1.5g、滑石粉4.5g、乙醇230g。最佳包衣工艺条件为:将药片置倾角为40°的包衣锅内,调整转速为20r/min,鼓入温度为40～50℃的热风,预热药片,调整喷枪,以1.5mL/min的流速喷入,薄膜包衣结束后,将包衣片放入烘箱中热处理2小时。