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糖尿病是由于体内胰岛素分泌不足或作用缺陷所致的一种以糖、脂肪、蛋白质等代谢紊乱为主要特征的常见内分泌的代谢性疾病,其临床表现属于中医学的“消渴”范畴。糖尿病初期对人体的危害不明显,但随着病程的延长,病人逐渐感到软弱无力的,体重明显减轻,继而出现血管、神经等慢性并发症。据统计:糖尿病患者由心脑血管疾病引起的死亡率约占80%,并使其寿命减少三分之一,糖尿病患者合并血脂升高者在80%以上,血粘升高者达90%以上。糖尿病慢性血管并发症是导致糖尿病死亡率及致残率升高的主要原因。有研究表明,单纯降糖,并不能完全阻止慢性血管并发症的发生,特别是并不能使已经发生的血管并发症得到良好的治疗及控制。部分糖尿病病人的血糖即使控制在正常范围内,糖尿病肾病等慢性血管并发症仍持续发生、发展。因此积极探索、研究既有降低血糖、又有降低血脂、血粘等以控制慢性血管并发症的有效防治2型糖尿病的中药新药具有重要的应用价值与研究意义。
有鉴于此,本课题对有多年临床应用基础的治疗糖尿病合并高血脂及慢性血管并发症的复方中药糖脉交泰的降糖效应与保护血管效应及其机制进行了初步的研究,为将其开发为安全、有效的治疗2型糖尿病的中药新药奠定基础。
方法
一、观察糖脉交泰对正常大鼠的降糖效应正常wister,雄性大鼠50只随机分为糖脉交泰高(1.53g/kg体重)、中(0.51g/kg体重)、低(0.17g/kg体重)三个剂量组,阳性药消渴丸(0.7g/kg体重)对照组及空白组,药物用蒸馏水稀释,空白组给予相同容量的蒸馏水。采用一次性灌胃给药的方法观察了糖脉交泰对正常大鼠血糖、糖耐量、血清胰岛素等指标的影响。
二、观察糖脉交泰对kk-Ay自发性糖尿病小鼠的降糖、降脂效应选择合格的kk-Ay自发性2型糖尿病小鼠50只,雌雄各半,随机分为糖脉交泰高(1.98g/kg体重)、中(0.66g/kg体重)、低(0.2g/kg体重)剂量组、阳性药物对照消渴丸(0.9g/kg体重)组、空白对照组,每组10只,雌雄各半。灌胃给药,空白对照组给予相同容量的蒸馏水,每日一次,实验给药共四周。观察一次给药后的即时降糖效应、糖耐量变化,给药四周后各组血糖、血胰岛素、胰岛病理、肝糖原及其血脂等指标的变化。
三、观察糖脉交泰对糖尿病高脂大鼠降糖及保护血管效应采用一次性腹腔注射链脲佐菌素加喂食高脂饮食的方法制做糖尿病高脂大鼠模型。选糖尿病成模大鼠(wister,雄性)50只,随机分为糖脉交泰高(1.53g/kg体重)、中(0.51g/kg体重)、低(0.17g/kg体重)剂量组,阳性药物消渴丸(0.7g/kg体重)对照组,模型对照组,每组10只,设正常对照大鼠10只。模型组、正常组给予相同容量的蒸馏水。除正常组外,给药同时给予大鼠高脂饮食(常规饲料加2%胆固醇、10%猪油、5%蛋黄粉),每日给药时间8—9am,每周给药6天,共12周。观察糖脉交泰对血糖的控制效应及对大血管、微血管的保护效应。
结果
一、糖脉交泰对正常大鼠的降糖效应糖脉交泰高、中、低剂量组给药前后即时血糖值比较有显著性差异(P均<0.05);均值下降百分比均为15%左右(<20%)。糖耐量试验显示在给糖后0h各组血糖无明显差异;给糖后0.5h、1h用药各组血糖升高幅度低于空白对照组,以糖脉交泰高剂量组和消渴丸组作用明显,与空白组相比差异显著(P<0.05):在给糖后2h,糖脉交泰各组的血糖水平显著低于空白组(P均<0.05),消渴丸组则与空白对照组无显著性差异。糖脉交泰高、中剂量组与空白对照组相比血清胰岛素水平有显著性提高(P均<0.05),呈一定的量效关系。消渴丸组血清胰岛素水平有提高,但尚不具有统计学意义。
二、糖脉交泰对kk-Ay自发性糖尿病小鼠降糖、降脂效应糖脉交泰各剂量组对kk-Ay小鼠(2型自发性糖尿病小鼠)血糖有明显的即时降低作用,血糖均值下降范围为20%左右,以糖脉交泰中、高剂量组作用明显(>20%),接近阳性对照药物消渴丸组。
糖耐量试验:在给糖后0h各组血糖无明显差异(P>0.05);给糖后0.5h、1h、2h糖脉交泰各组血糖值的升高幅度低于空白对照组(P均<0.05);糖脉交泰与消渴丸组相比,给糖后0.5h时消渴丸组血糖值的升高幅度低于糖脉交泰各剂量组(P均<0.05),给糖后1h糖脉交泰高剂量组与消渴丸组相比无明显差异(P>0.05),给糖后2h糖脉交泰各剂量组与消渴丸组相比无明显差异(P>0.05)。
用药四周后,糖脉交泰各剂量组空腹血糖与空白对照组相比明显下降(P均<0.05),与实验前相比,血糖均值下降30%左右,糖脉交泰中、高剂量组血糖值与阳性对照药物消渴丸相比已无明显差异(P>0.05)。
糖脉交泰各剂量组的kk-Ay自发性糖尿病小鼠血甘油三脂水平显著低于空白对照组(P均<0.05);各组降低kk-Ay小鼠血甘油三脂的效应明显优于消渴丸组(P均<0.05)。
各用药组与空白对照组对照相比,血清胰岛素水平均有显著下降(P<0.05)同时肝糖原均有显著提高(P均<0.05),糖脉交泰较消渴丸提高肝糖原含量的作用趋势更优,以糖脉交泰高剂量组明显(P<0.05)。
三、糖脉交泰对糖尿病高脂大鼠降糖及保护血管效应糖脉交泰各组给药后即时血糖均值下降范围为15%左右(<20%),给药12周后糖脉交泰各组与用药前相比血糖值稳定或下降,与阳性对照药物消渴丸相比糖脉交泰作用稍优,但无显著性差异(P>0.05)。
与模型组相比,糖脉交泰各剂量组的糖尿病高脂大鼠的血总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平明显降低(P均<0.05);糖脉交泰高剂量组大鼠血甘油三脂显著低于模型组;对血总胆固醇的降低各剂量组有一定的量效依赖关系。糖脉交泰各剂量组对血胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的作用优于阳性对照药物消渴丸(P均<0.05)。
与模型组相比,糖脉交泰各剂量组的糖尿病高脂大鼠的全血粘度各切变率值都显著降低,特别是与糖尿病微血管并发症有密切关系的全血粘度的高切变率值(全血200’)作用突出(P均<0.05),呈一定的量效依赖关系。糖脉交泰对高切变率的全血粘度作用趋势优于阳性对照药物消渴丸。
与模型组相比,糖脉交泰各剂量组糖尿病高脂大鼠血丙二醛(MDA)均有明显降低(P均<0.05),糖脉交泰中、高剂量组的血超氧化物歧化酶(SOD)升高明显(P<0.05)。糖脉交泰具有降低肾组织AR活性及基因表达的作用,以中、高剂量组作用明显(P<0.05)。
结论 综合上述研究结果,总结如下:
1、糖脉交泰对正常大鼠有一定程度的刺激胰岛素分泌以提高血清胰岛素水平,降低血糖与改善糖耐量的效应,但作用有限。
2、糖脉交泰对kk-Ay自发性糖尿病小鼠有较明显的降低血糖效应,与阳性对照药消渴丸作用相近,其降血糖作用与糖脉交泰改善胰岛素抵抗、增加肝糖原含量等有关。糖脉交泰对kk-Ay自发性糖尿病小鼠有明显的改善脂代谢紊乱、降低血甘油三脂的作用,从而有利于延缓、改善糖尿病血管并发症的形成与发展。
3、糖脉交泰对链脲佐菌素诱导加高脂喂养的糖尿病高脂大鼠具有一定程度的保护胰岛细胞免于受损、稳定/降低血糖的效应,但作用有限;但糖脉交泰有显著保护血管效应,其作用与降低血胆固醇与全血粘度、抗氧化、降低组织醛糖还原酶活性与基因表达等有关,与阳性对照药消渴丸组相比,优势明显。
总之糖脉交泰有较明显的改善胰岛素抵抗、增加肝糖原以降低血糖的效应,同时有显著的降低血脂、血粘、抗氧化等以保护血管的效应。