【研究背景】虽然大部分分化型甲状腺癌（Differentiated thyroid cancer,DTC）经手术、碘-131和促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone,TSH）抑制治疗后患者可获得良好的预后和生存,但部分DTC可进展为碘-131难治性分化型甲状腺癌（Radioiodine refractory-differentiated thyroid cancer,RR-DTC）。碘-131难治性甲状腺癌还包括未分化型甲状腺癌（Anaplastic thyroid cancer,ATC）,ATC进展迅速、患者预后极差。近年来分子靶向治疗如BRAFV600E抑制剂维罗非尼等的临床应用在一定程度上改善了RR-DTC和ATC的治疗格局,但维罗非尼所致的耐药常导致治疗中断。因此,探索新的诊疗模式对完善RR-DTC和ATC的临床管理有着重要的意义。【研究方法】本研究首先针对维罗非尼治疗DTC易出现耐药的现象,采用多种分子生物学手段和方法研究维罗非尼治疗DTC发生耐药的潜在机制,并探索克服维罗非尼耐药的策略,最后用荷瘤裸鼠开展体内实验验证新策略的治疗疗效。此外,本研究还将探讨HER2作为ATC标志物的可行性,构建特异性靶向HER2的分子影像探针,并通过多模态显像验证这类探针无创诊断皮下及原位ATC的效能。【研究结果】本研究实验结果揭示,DTC细胞线粒体产能增加、自噬活性增强、BRAF与CRAF蛋白二聚体形成等是导致维罗非尼治疗DTC耐药发生的重要机制;新一代广谱RAF抑制剂LY3009120或维罗非尼联合抗凋亡蛋白拮抗剂obatoclax的联合用药方案可有效克服维罗非尼所致的耐药。上述两种治疗方案在体外、体内实验中均可有效地抑制DTC细胞增殖并诱导DTC细胞发生凋亡。本研究进一步发现HER2在ATC细胞系表面显著高表达。经化学修饰HER2特异性单克隆抗体pertuzumab,本研究成功设计了一对特异性靶向HER2的分子显像探针,即近红外荧光显像探针IRDye 800CW-pertuzumab和正电子发射计算机断层显像（Positron emission tomography,PET）探针89Zr-Df-pertuzumab。通过流式细胞学实验、小动物显像实验以及免疫荧光染色实验等,本研究首次报道基于上述探针的多模态显像可无创精确地诊断ATC,同时评估ATC肿瘤细胞表面HER2蛋白的表达水平。【研究结论】本研究实验结果表明,单用新一代广谱RAF抑制剂LY3009120或维罗非尼联合obatoclax可有效克服维罗非尼治疗DTC所致的耐药。此外,基于靶向HER2 IRDye 800CW-pertuzumab和89Zr-Df-pertuzumab探针的多模态显像可在体无创评估ATC肿瘤细胞表面HER2蛋白的表达水平,进而协助ATC的精准诊断。本研究所报道的新型诊疗模式具有临床转化潜力和应用前景,对辅助优化RR-DTC和ATC的临床诊治具有一定的科学价值。